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Mixed cell type in airway inflammation is the dominant phenotype in asthma patients with severe chronic rhinosinusitis

Nishio, Tomoko 西尾, 朋子 名古屋大学

2020.05.14

概要

【緒言】
　喘息は多様性のある慢性炎症性下気道疾患で臨床経過、検査所見、合併症などから種々のフェノタイプに分類される。その中でも喀痰炎症性フェノタイプ分類は最も注目されている分類の一つである。喀痰中の好酸球増加を認める好酸球型ではTh2細胞を介した炎症の関与が報告され、一部の患者群では慢性副鼻腔炎(Chronic rhinosinusitis: CRS)の合併が認められる。また喀痰中の好中球増加を認める好中球型ではステロイド抵抗性が報告され、好酸球と好中球が共に増加する混合細胞型では肺機能の低下や増悪頻度の増加など重症喘息との関連が示されている。
　CRSは喘息の重要な合併症の一つと考えられており、これまでにも喘息患者におけるCRSの重症度と好酸球性炎症の関連がいくつかの研究により示されている。しかしながら、CRSと他の喀痰炎症性フェノタイプ(顆粒球寡少型、好中球型、混合細胞型)との関連については報告されていない。今回、我々は副鼻腔における炎症の程度や総合的な重症度が喘息患者の喀痰炎症性フェノタイプに影響するのではないかと考え、喘息患者において副鼻腔CT画像を用いたCRS重症度と喘息患者の下気道・全身性炎症の関連について検討した。

【対象及び方法】
　2014年4月から2017年6月までに名古屋大学医学部附属病院呼吸器内科外来に通院し、副鼻腔CT検査がある安定期の喘息患者57例を対象とした。経口ステロイド薬使用患者や急性副鼻腔炎合併患者は除外し、書面による同意取得後に、患者より喀痰と末梢血を採取しCRS重症度との関連を検討した。
　CRS重症度は副鼻腔CT画像より、両側の前篩骨洞、後篩骨洞、上顎洞、蝶形骨洞、前頭洞、中鼻道自然口を0-2点で評価するLund-Mackay score(LMS)を用いて、CRSの無い群(LMS0-4点)、軽症-中等症CRS群(LMS5-11点)、重症CRS群(LMS12-24点)の3群に分類した。副鼻腔CT評価は2名の耳鼻咽喉科専門医が別々に判定し、その平均値を用いた。喀痰炎症性フェノタイプは誘発喀痰中の好酸球(≧/<2%)と好中球(≧/<60%)を用いて評価し、顆粒球寡少型(好酸球<2%かつ好中球<60%)、好中球型(好酸球<2%かつ好中球≧60%)、好酸球型(好酸球≧2%かつ好中球<60%)、混合細胞型(好酸球≧2%かつ好中球≧60%)の4群に分類した。全身性炎症については患者から採取した末梢血から単核細胞を分離し、PMA/ionomycinにて刺激後、CD4陽性T細胞、Th2細胞、IL-5産生pathogenic Th2細胞のサイトカイン産生をフローサイトメトリー法で評価した。

【結果】
　CRSの無い患者群は24例(42.1%)、軽症-中等症CRS患者群は19例(33.3%)、重症CRS患者群は14例(24.6%)であった(Table 1)。LMSは喀痰好酸球数、末梢血好酸球数、CD4陽性T細胞におけるIL-5の平均蛍光強度と正の相関を認めた(Table 2)。喀痰炎症性フェノタイプは、顆粒球寡少型14例(25.9%)、好中球型11例(22.2%)、好酸球型20例(35.2%)、混合細胞型12例(16.7%)に分類された。CRSの無い患者群(LMS: 0-4点)ではCRSのある患者群に比べ顆粒球寡少型が有意に多く、重症CRS患者群(LMS: 12-24点)ではCRSの無い患者群および軽症中等症CRS患者群に比べ混合細胞型が有意に多い結果であった(Fig 1)。

【考察】
　これまで、喘息患者においてCRSと末梢血好酸球数や喀痰中好酸球数との関連は報告されているが、CRSと４つの喀痰炎症フェノタイプとの関連を調べた報告はみられていない。本研究では喘息患者において、LMSを用いたCRS重症度と喀痰炎症性フェノタイプとの関連を調べ、CRSの無い患者群では顆粒球寡少型が、重症CRSでは混合細胞型が多いことを示した。
　CRSの無い患者群に多くみられた顆粒寡少型は他の炎症性フェノタイプに比べ肺機能の低下や増悪頻度の少ない良性型とされている。一方で慢性CRS患者群に多くみられた混合細胞型は肺機能低下や増悪頻度の増加など最も重症なタイプと報告されている。本研究においてもLMSを用いたCRS重症度は1秒率(r=-0.371, p=0.004)と負の相関関係を認めたが、CRSの重症度が喘息の重症度と関連している可能性がある。
　また従来の報告と同様に本研究でも、LMSを用いたCRS重症度は喀痰好酸球数、末梢血好酸球数と正の相関を認めた。我々は、好酸球性炎症と関連するサイトカインに着目し、T細胞のIL-5産生能について検討した。IL-5産生pathogenic Th2細胞は、慢性副鼻腔炎患者の鼻茸やアレルギー性皮膚炎の血液中で認められ、病勢や病因と関連していると考えられているTh2細胞のサブタイプで、近年注目を集めている。本研究ではLMSと末梢血中のIL-5産生pathogenic Th2細胞数との相関は認められなかったが、末梢血好酸球数とCD4陽性T細胞におけるIL-5の平均蛍光強度に関連を認めた。この結果は、重症CRS合併喘息患者では“CD4陽性T細胞がより多くのIL-5を産生する可能性がある”ことを意味しており、重症CRS合併喘息患者群におけるIL-5を介した全身性好酸球性炎症の重要性を示唆している。
　本研究では重症CRS患者において好酸球だけでなく好中球も増加する混合細胞型が多く認められた。しかしながら、混合細胞型炎症発症のメカニズムについては明らかではない。全身性ステロイド治療薬の使用が好酸球のアポトーシスと好中球増加につながるという報告があるが、本研究では全身性ステロイド治療薬の使用患者を対象より除外しており、結果に影響していないと考えられる。重症CRSの患者群では、従来CRS合併喘息との関与が示されている篩骨洞のみならず、各副鼻腔におけるLMSが高値で、上気道の炎症がより複雑化している可能性が示された。大気汚染や喫煙、種々の環境因子による上気道の好中球性炎症の誘導や、細菌叢の変化を伴う上気道炎症の複雑化が、下気道の混合細胞型炎症につながっているかもしれないが、今後さらなる検討が必要である。

【結論】
　重症CRS合併喘息患者では、好酸球性炎症と同様に混合細胞型炎症フェノタイプ群の増加が認められた。副鼻腔CT画像を用いたCRS評価は、喘息のフェノタイプや重症度の予測など、喘息のマネージメントに有用である可能性がある。

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