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新規シデロフォアセファロスポリン系抗菌薬セフィデロコルのin vitro及びin vivo抗菌効果に関する研究

松本 州平 大阪府立大学 DOI:info:doi/10.24729/00017530

2021.11.19

概要

カルバペネム系抗菌薬は広域な抗菌スペクトル及び強力な殺菌力を有する β-ラクタム系抗菌薬であり，特にグラム陰性細菌感染症の治療においてなくてはならない重要な抗菌薬である．しかしその一方で，カルバペネム系抗菌薬を容易に投与する事はカルバペネム耐性菌を生むきっかけとなりうる．そのため，カルバペネム系抗菌薬は重篤なグラム陰性細菌感染症の治療における最後の切り札として，臨床で重要な役割を果たしている．近年，米国をはじめとした海外ではカルバペネム耐性グラム陰性細菌の割合の増加が脅威となっている (5, 7, 31)．中でも，カルバペネム系抗菌薬に加えてキノロン系抗菌薬やアミノグリコシド系抗菌薬にも耐性を示すmultidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa (MDRP)，carbapenem-resistant Acinetobacterspecies (CRAB) 及び carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) の増加は世界保健機関 (WHO) 及び米国疾病予防センター (CDC) も危機感を示しており (表 1，表2)，これら耐性菌に対する新規抗菌薬の研究開発は急務であるとの報告を行っている (11, 70)．

例えば，ブドウ糖非発酵菌である P. aeruginosa は水周りなど生活環境中に広く常在する細菌であり，感染防御能力の低下した患者の日和見感染症の起因菌となる．P.aeruginosa が多剤耐性を獲得する要因として，外来性の β-ラクタマーゼの産生，外膜ポーリンの発現量低下に加えて染色体上に遺伝子が存在する β-ラクタマーゼの過剰発現などが報告されている (35)．CDC は米国における 2017 年の MDRP 感染症患者数は 32,600 人，年間死者数は 2,700 人と報告しており，MDRP の脅威レベルを“重大な脅威”に分類している (表 2)．
P. aeruginosa と同様にブドウ糖非発酵菌である Acinetobacter 属菌は主に医療関連感染の起因菌として知られている．中でも A. baumannii は最も分離頻度が高く抗菌薬耐性を獲得しやすい性質を併せ持っている (69)．A. baumannii のほぼ全ての株が，その染色体上に OXA-51 と命名されたカルバペネム不活化酵素であるカルバペネマーゼ遺伝子を保有しているが，本遺伝子上流にプロモーター活性を有するISAba1 などの挿入配列が挿入される事で OXA-51 を産生し，カルバペネム耐性を示す．また，カルバペネム耐性を示す一部の臨床分離株では，外部から OXA-23-likeカルバペネマーゼ遺伝子を新たに獲得した株やメタロ型 β-ラクタマーゼを産生する株も報告されている (8, 42)．CRAB 感染症で最も多い院内肺炎や血流感染における死亡率は 60%にも及んでおり (11)，CDC は CRAB の脅威レベルを最も高い“切迫した脅威”に分類している (表 2)．

腸内細菌科細菌は Escherichia 属や Klebsiella 属などの主に腸管内に定着している細菌が含まれる．CRE はもともとヒトの腸管に生息する一般的な腸内細菌が耐性を獲得したものであり，殆どの耐性遺伝子がプラスミドによる伝播性である事から，院内感染のみならず市中感染でも問題になる可能性がある点で，臨床上，特に重要である．CRE の代表的な菌種は Escherichia coli 及び Klebsiella pneumoniae である(10)．CRE の耐性機序は，β-ラクタマーゼ (表 3) による加水分解，外膜ポーリンチャネルの変化による透過性障害，薬剤排出ポンプの up-regulation 等が挙げられるが，主な耐性機序はカルバペネム不活化酵素であるカルバペネマーゼの産生である(38, 74)．カルバペネマーゼには，活性中心に亜鉛を有するメタロ型 β-ラクタマーゼ並びに活性中心にセリンを持つセリン型 β-ラクタマーゼがある (72)．

カルバペネム耐性グラム陰性細菌感染症に有効と考えられる抗菌薬の一つとしてポリミキシン系抗菌薬のコリスチンが挙げられる．しかし，投与患者の 50~60%に腎毒性が発現するとの報告もあり，より安全で有効な新規抗菌薬の登場が望まれている (46)．表 4 に，代表的な抗菌薬の発売された年とともに抗菌薬耐性菌の出現の歴史について概略を示した．1940 年代頃から細菌感染症を抗菌薬で治療できるようになったが，細菌は抗菌薬に対して耐性を獲得し抗菌薬耐性菌へと変化をとげてきた．抗菌薬耐性菌に有効な新規抗菌薬を開発すれば菌は新たに耐性を獲得するため，新規抗菌薬の開発と耐性菌の出現の歴史が繰り返されてきた．その中で，β-ラクタム系抗菌薬はペニシリンの発見以降，多種多様な化学修飾が施される事によって多様な抗菌プロファイルを獲得する事に成功してきた．β-ラクタム系抗菌薬は細菌の細胞壁合成を特異的に阻害する事によって抗菌力を発揮するため他の抗菌薬と比較すると安全性が高く，臨床での抗菌薬治療において広く使用されている．

新規 β-ラクタム系抗菌薬であるセフィデロコルは，カルバペネム耐性菌を含むグラム陰性細菌に対して幅広く良好な抗菌活性を示す (54, 71)．一般に，β-ラクタム系抗菌薬がグラム陰性細菌に作用する際，外膜に存在するポーリンを介してペリプラズム内に到達する．その後，β-ラクタマーゼによる加水分解並びに薬剤排出ポンプによる菌体外への排出を回避した抗菌薬が標的蛋白であるペニシリン結合蛋白(PBP) に結合する事で細胞壁合成が阻害され，その結果，菌の増殖が殺菌的に阻害される．すなわち，β-ラクタム系抗菌薬の薬理作用発現において菌体内取り込み過程が律速段階となっている．カルバペネム系抗菌薬を含む β-ラクタム系抗菌薬は外膜ポーリンを介して菌体内に取り込まれるが，セフェム核 3 位側鎖末端にカテコール基が導入されたセフィデロコルは外膜ポーリンを介した菌体内取り込みに加え，細菌が生育に欠かせない微量元素である鉄イオンを取り込むために有している鉄獲得系機構を介して菌体内に能動的に取り込まれる事が示唆される (図 1)．

そこで，セフィデロコルの薬理学的特徴を明らかにする事を目的に，第 1 章ではセフィデロコルの菌体内取り込み過程について，第 2 章及び第 3 章ではカルバペネム耐性グラム陰性細菌に対する殺菌効果及び治療効果について，それぞれ細菌学的観点より検討した．

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