リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「耐性菌に有効な新規抗菌薬の創出」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

耐性菌に有効な新規抗菌薬の創出

井上 洋子 北里大学

2021.07.20

概要

1928 年にアレクサンダー・フレミングが penicillin を発見し、1940 年代には penicillin G が量産化された。その後、すぐに本剤耐性の黄色ブドウ球菌が出現し、世界各地に広がっていった。1960 年代には penicillin 耐性菌にも有効な methicillin が開発されたが、1970 年代後半以降、methicillin にも耐性を示す黄色ブドウ球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus :MRSA）が問題となった。従来、MRSA は院内での感染症であったが、最近では健常人にも感染症を引き起こす市中感染の原因菌（community acquired-MRSA : CA-MRSA）としても脅威となっている。

本邦で承認されている MRSA 感染症の治療薬は、グリコペプチド系抗菌薬の vancomycin 及び teicoplanin、アミノグリコシド系抗菌薬の arbekacin、オキサゾリジノン系抗菌薬の linezolid 及び tedizolid、環状リポペプチド系抗菌薬の daptomycin の 6 剤である。しかし、既にこれら薬剤に対する耐性菌が出現してきており、新しい薬剤を準備しておく必要がある。これまでの創薬研究により、化合物の脂溶性を上げることでグラム陽性菌に対する活性が向上し、水溶性を付与することでグラム陰性菌における外膜透過性や薬剤排出の影響を軽減できることが分かってきた。しかし、同時にこれら二つのアプローチによりグラム陽性菌とグラム陰性菌に対する抗菌力を両立させることは難しいことから、グラム陽性菌に対する抗菌力を強化する戦略を選択した。我々は、MRSA を含む薬剤耐性グラム陽性菌に有効な新規抗菌薬を見出すため、作用機序が明らかであり、安全性及びクラスエフェクトについても情報の多い既存母核を用いたアプローチを行った。本論文では、カルバペネム系、アミノグリコシド系、及びリンコマイシン系の新規誘導体合成により、それぞれ見出した 3 つの新規化合物の有用性評価について報告する。

1）新規注射用カルバペネム系抗菌薬 ME1036
カルバペネム系抗菌薬はグラム陽性・陰性菌に幅広く有効性を示すことが知られている。近年、MRSA や肺炎球菌などのグラム陽性菌では PBPs の変異による親和性の低下による耐性機序が報告されている。MRSA は、メチシリン耐性遺伝子である mecA（新たな細胞壁合成酵素：PBP2’）を獲得したことにより PBP2’に対する β-ラクタム系抗菌薬の結合親和性が低下し、耐性を示す。我々はカルバペネム系抗菌薬の誘導体を合成し、PBP2’に対する親和性を向上させた新規カルバペネム系抗菌薬 ME1036 を見出した。ME1036 は MRSA のみならず、耐性化が問題となっている肺炎球菌に対する抗菌活性も向上した。本学位論文では、 PBPs の変異による耐性化が問題視されているペニシリン耐性肺炎球菌に焦点を当て、ME1036 の有効性を、変異 PBPs に対する親和性の強さと関連付けて解析した。その結果、ME1036 は、カルバペネム系抗菌薬の imipenem や panipenem、セファロスポリン系抗菌薬の ceftriaxone との比較により、β-ラクタム感受性肺炎球菌及び耐性肺炎球菌のいずれに対しても強い抗菌力を示し、MIC 以上の濃度で強い殺菌力を示した。これらの試験で用いた肺炎球菌の PBP2A/2X 及び 2Bに対する親和性を調べたところ、ME1036 は比較薬よりも強い親和性を示したことから、PBP2A/2X 及び 2B に対する親和性の改善により、ペニシリン耐性肺炎球菌に対しても強い抗菌力及び殺菌力を示すと考えられた。

2) 新規アミノグリコシド系抗菌薬 TS2037
アミノグリコシド系抗菌薬は、グラム陽性菌及び陰性菌に対して抗菌力を示すことが特徴の注射剤である。アミノグリコシド系抗菌薬に対する MRSA の耐性機序は、アミノグリコシド修飾酵素産生による薬剤の不活化である。特に、 AAC(6’)-APH(2”)のような修飾酵素を獲得した菌は、多くのアミノグリコシド系抗菌薬に耐性を示す。本邦で抗 MRSA 薬として上市されている arbekacin は、（S）-4-amino-2-hydroxybutyryl（HABA）を置換基として導入することで、MRSAのAAC(6’)-APH(2”)修飾酵素に対しても安定となった。一方、AAC(6’)-APH(2”) を過剰産生する一部の臨床分離株に arbekacin 耐性株がみられることから、我々 は arbekacin 耐性 MRSA にも有効なアミノグリコシド系抗菌薬の誘導体を探索 した。TS2037 は arbekacin の 5 位及び４”位のそれぞれの水酸基をエピ化した 5,4”-diepi-arbekacin 誘導体である。TS2037 は、AAC(6’)-APH(2”) 修飾酵素に arbekacin 以上に安定化することで、arbekacin 耐性 MRSA に対しても強い抗菌力 を示した。MRSA マウス全身感染モデルにおいても、抗 MRSA 薬である arbekacin、 vancomycin 及び linezolid に比べて優れた有効性を示した。また、耐性緑膿菌に ついても arbekacin 及び tobramycin よりも優れた in vivo 有効性を示した。アミノ グリコシド系抗菌薬のクラスエフェクトである腎毒性のリスクを評価するため、腎上皮細胞 LLC-PK1 細胞を用いた in vitro 評価系で薬剤を比較検討した。TS2037処置後に放出されるN-acetyl-β-D-glucosaminidas（e細胞障害性のマーカーの１つ）の量は、arbekacin の約 2 倍であった。しかし我々は、米国で承認されているアミノグリコシド系抗菌薬 plazomicin にみる高用量短期治療のような例を参考にし、TS2037 の強力な有効性を活かす適切な用法用量があると考えている。また将来的には、腎毒性軽減剤の開発など、既存薬を生かすような薬剤開発も薬剤耐性菌問題を解決する 1 手段になる可能性がある。

3) 新規リンコマイシン系抗菌薬 Compound A
近年、CA-MRSA による市中の MRSA 感染症が問題となっている。Clindamycinは CA-MRSA に感受性を示すことから第一選択薬として用いられているが、その耐性化が課題となっている。一方で、Linezolid 及び tedizolid は、注射に加え経口投与も可能であることから、抗 MRSA 薬として汎用されている。しかし長期投与により、耐性菌の出現リスクや骨髄抑制の有害事象が課題となっている。我々は、それらの課題を解決する観点から、組織移行性に優れ、経口投与が可能でかつ安全性の高いリンコマイシン系抗菌薬に注目し、合成展開により抗 MRSA 活性を有する新しい化合物を見出した。Compound A は clindamycin 感性 MRSA に対し MIC90 が 0.25 μg/mL の強い抗菌力を示し、clindamycin 耐性 MRSAに対しても、MIC90 が 2.0 μg/mL の活性を示した。リンコマイシン系抗菌薬は、リボゾームのメチル化酵素遺伝子（erm）による結合サイトのメチル化によって抗菌力が低下する。我々は、erm を構成的に産生するMRSA から実験的にlinezolid低感受性株を取得して評価したところ、compound A はこれらの株に対して交叉耐性を示した。一方、erm 非産生の linezolid 低感受性MRSA に対しては、compound A は交叉耐性を示さなかった。さらに、実験的に取得した compound A 低感受性 MRSA 株に対して、linezolid は交叉耐性しなかった。以上のことから、我々は、 compound A が clindamycin の結合部位だけでなく、linezolid 結合部位近傍に新たな結合部位を獲得したと考え、それは linezolid 結合部位と一部重複しているが一致はしていないと考えている。Compound A は clindamycin 感性及び耐性MRSAによるマウス皮下膿瘍モデルにおいて、各々clindamycin 及び linezolid よりも優れた有効性を示した。また、linezolid で臨床上問題となっている骨髄抑制のリスクについては、ミトコンドリア機能抑制を in vitro 評価系で比較検討したところ、 compound A はlinezolid よりも弱い抑制効果を示した。以上の結果から、compound A は市中及び院内での MRSA 感染症に対して幅広く有効であり、安全性の高い抗菌薬となることが期待される。

以上のように、我々は MRSA を含む多剤耐性グラム陽性菌に有効な新規抗菌薬の創出を目指して既存母核を用いた創薬を実施し、その中から臨床応用が期待される候補化合物を見出した（ME1036 は、安全性の問題で開発を中止した）。現在、薬剤耐性菌の対策として新規抗菌薬の開発が求められている。First in class母核を用いたアプローチは、新規作用機序により耐性菌に対する有効性が期待されるものの、安全性でのハードルが高く、新薬開発段階でドロップアウトする可能性が高い。本論文では、有効性及び安全性に関する情報が豊富な既存母核を用いることで、より早く、より確実に、MRSA にも有効な新規抗菌薬を見出す手段を検討した。現状、薬剤耐性菌としてはグラム陰性菌が注目されているが、歴史的にみても耐性 MRSA が近い将来問題になる可能性があり、本研究結果が今後のグラム陽性菌による薬剤耐性菌対策に貢献できるものと期待される。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. S. Boyle-Vavra and R. S. Daum, Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the role of Panton-Valentine leucocidin. Lab Invest. 2007, 87, 3-9.

2. International Working Group on the Classification of Staphylococcal Cassette Chromosome Elements. Classification of Staphylococcal Cassette Chromosome mec (SCCmec): Guidelines for Reporting Novel SCCmec Elements, Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 4961–4967

3. 今井 大助, 馬 笑雪, 柳川 宏之, 伊藤 輝代, 平松 啓一, 黒澤 尚. 本邦の MRSA の薬剤感受性とSCCmec のタイプ, Juntendo Medical Journal, 2003, 49, 343-354.

4. K. P. Klugman and S. Black, Impact of existing vaccines in reducing antibiotic resistance: Primary and secondary effects. PNAS, 2018, 115, 12896-12901

5. C. P. Andam, C. J. Worby, R. Gierke, L. McGee, T. Pilishvili, and W. P. Hanage, Penicillin Resistance of Nonvaccine Type Pneumococcus before and after PCV13 Introduction, United States. Emerg Infect Dis. 2017, 23, 1012–1015.

6. S. Garneau-Tsodikovaa and K. J. Labby. Mechanisms of Resistance to Aminoglycoside Antibiotics: Overview and Perspectives. Medchemcomm. 2016, 7, 11–27.

7. T. Matsumoto, H. Hanaki, T. Kimura, M. Nemoto, M. Higashihara, H. Yokota, S. Oda, N. Akiyama, N. Miyao, M. Yoshida, T. Yukioka, K. Soma, K. Ohyashiki, Y. Suzuki, T. Arai, K. Ikegami, T. Ichiwata, Y. Otsuka, M. Kobayashi, K. Totsuka, K. Sunakawa, and ABK Dose Finding Study Group, Clinical efficacy and safety of arbekacin sulfate in patients with MRSA sepsis or pneumonia: a multi-institutional study. J Infect Chemother. 2013, 19, 128-37.

8. V. F. Vandenesch, T. Naimi, M. C. Enright, G. Lina, G. R. Nimmo, H. Heffernan, N. Liassine,M. Bes, T. Greenland, M. E. Reverdy, and Jerome Etiennecorresponding author. Community- acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus carrying Panton-Valentine leukocidin genes: worldwide emergence. Emerg Infect Dis 2003, 9, 978-984.

9. C. R. Frei, M. L Miller, J. S. Lewis 2nd, K. A. Lawson, J. M. Hunter, C. U. Oramasionwu, and R. L. Talbert, Trimethoprim-sulfamethoxazole or clindamycin for community-associated MRSA (CA-MRSA) skin infections. J Am Board Fam Med. 2010, 23, 714-719.

10. M. Patel, K. B. Waites, S. A. Moser, G. A. Cloud, and C. J. Hoesley, Prevalence of Inducible Clindamycin Resistance among Community- and Hospital-Associated Staphylococcus aureus Isolates. J Clin Microbiol. 2006, 44, 2481–2484.

11. S. L. Green, J. C. Maddox, and E. D. Huttenbach, Linezolid and reversible myelosuppression. JAMA, 2001, 14, 285, 1291.

12. H. Goto, K. Shimada, H. Ikemoto, T. Oguri, and Study Group on Antimicrobial Susceptibility of Pathogens Isolated from Respiratory Infections, Antimicrobial susceptibility of pathogens isolated from more than 10000 patients with infectious respiratory diseases: a 25-year longitudinal study. J. Infect. Chemother. 2009, 15, 347–360.

13. G. V. Doern, S. S. Richter, A. Miller, N. Miller, C. Rice, K. Heilmann, and S. Beekmann, Antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: have we begun to turn the corner on resistance to certain antimicrobial classes? Clin. Infect. Dis. 2005, 41, 139– 148.

14. M. Kurazono, T. Ida, K. Yamada, Y. Hirai, T. Maruyama, E. Shitara, and M. Yonezawa, In vitro activities of ME1036 (CP5609), a novel parenteral carbapenem, against methicillin-resistant staphylococci. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 2831–2837.

15. J. Nagura, K. Kijima, M. Kurazono, S. Takahata, T. Sugano, Y. Tanaka, Y. Hirai, K. Yamada, Y. Takayama, E. Shitara, and M. Yonezawa, Therapeutic Effect of ME1036 on Endocarditis Experimentally Induced by Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2005, 49, 3526–3528.

16. J. Nagura, T. Sugano, A. Yamamoto, Y. Takase, S. Sakakibara, H. Takata, K. Matsumoto, E. Shitara and M. Yonezawa, CP5609, a Novel Parenteral Carbapenem: Efficacy on Experimental Endocarditis due to Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. 2002, 42nd ICAAC, F321.

17. M. Yonezawa, J. Nagura, Y. Takase, T. Sugano, Y. Takayama T. Takata, A. Shimizu, S. Sakakibara, H. Takata, K. Matsumoto, K. Tohyama and E. Shitara, CP5609, a Novel Parenteral Carbapenem: In Vivo Activities against Methicillin-Resistant S. aureus, Penicillin-Resistant S. pneumoniae and β-Lactamase Negative Ampicillin-Resistant H. influenza. 2002, 42nd ICAAC, F322

18. J. Nagura, Y. Takayama, K. Kijima, M. Yamamoto, T. Yoshida and M. Yonezawa, ME1036, a Novel Parenteral Carbapenem: Efficacy on Mouse Subcutaneous Abscesses Due to Methicillin- Resistant Staphylococcus aureus. 2005, 45th ICAAC F1450

19. E. Matsuhisa, K. Hasunuma, H. Suzuki, M. Ogawa, N. Senju, E. Shitara, and M. Yonezawa, CP5609, a Novel Parenteral Carbapenem: Pre-Clinical Toxicological Profile. 2002, 42nd ICAAC, F323

20. K Kosowska-Shick, P. L. McGhee, and P. C. Appelbaum, Affinity of ceftaroline and other beta- lactams for penicillin-binding proteins from Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 1670–1677.

21. M. Yamada, T. Watanabe, N. Baba, Y. Takeuchi, F. Ohsawa, and S. Gomi, Crystal structures of biapenem and tebipenem complexed with penicillin-binding proteins 2X and 1A from Streptococcus pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52, 2053–2060.

22. C. Contreras-Martel, C. Dahout-Gonzalez, A. D. S. Martins, M. Kotnik, and A. Dessen, PBP active site flexibility as the key mechanism for beta-lactam resistance in pneumococci. J. Mol. Biol. 2009, 387, 899–909.

23. F. Cafini, R. del Campo, L. Alou, D. Sevillano, M. I. Morosini, F. Baquero, J. Prieto, and Spanish Pneumococcal Network (G03/103), Alterations of the penicillin-binding proteins and murM alleles of clinical Streptococcus pneumoniae isolates with high-level resistance to amoxicillin in Spain. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 57, 224–229.

24. A. Dalhoff, T. Nasu, and K. Okamoto, Target affinities of faropenem to and its impact on the morphology of gram-positive and gram-negative bacteria. Chemotherapy 2003, 49, 172–183.

25. P. L. Ho, S. S. Chiu, I. Ang, and Y. L. Lau, Serotypes and antimicrobial susceptibilities of invasive Streptococcus pneumoniae before and after introduction of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine, Hong Kong, 1995–2009. Vaccine 2011, 29, 3270–3275.

26. M. H. Rozenbaum, C. Boersma, M. J. Postma, and E. Hak. Observed differences in invasive pneumococcal disease epidemiology after routine infant vaccination. Expert Rev. Vaccines 2011, 10, 187–199.

27. K. H. Yao, L. B. Wang, G. M. Zhao, Y. J. Zheng, L. Deng, J. F. Huang, J. X. Wang, R. Z. Zhao,Q. L. Deng, Y. H. Hu, S. J. Yu, Y. H. Yang, and M. Young, Pneumococcal serotype distribution and antimicrobial resistance in Chinese children hospitalized for pneumonia. Vaccine 2011, 29, 2296–2301.

28. S. Tokajian, New epidemiology of Staphylococcus aureus infections in the Middle East. Clin Microbiol Infect. 2014, 20, 624–628.

29. C. J. Chen and Y. C. Huang, New epidemiology of Staphylococcus aureus infection in Asia. Clin Microbiol Infect. 2014, 20, 605–623.

30. Y. Sharma, S. Jain, H. Singh, and V. Govil, Staphylococcus aureus: Screening for nasal carriers in a community setting with special reference to MRSA. Science. 2014, 479048.

31. G. W. Coombs, S. Monecke, J. C. Pearson, H. L. Tan, Y. K. Chew, L. Wilson, R. Ehricht, F. G. O'Brien, and K. J. Christiansen, Evolution and diversity of community-associated methicillinresistant Staphylococcus aureus in a geographical region. BMC Microbiol. 2011, 11, 215.

32. P. Cocchi, G. Taccetti, C. Montagnani, L. Galli, C. Braggion, and M. de Martino, Evidence of transmission of a Panton-Valentine leukocidin-positive community-acquired methicillin- resistant Staphylococcus aureus clone: a family affair. Clin Microbiol Infect. 2013, 19, 1158– 1162.

33. V. Shetty, K. Trumbull, A. Hegde, V. Shenoy, R. Prabhu, K. Sumathi, E. Palavecino, and A. K. Shetty, Prevalence of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus nasal colonization among children. J Clin Diagn Res. 2014, 8, DC12–5.

34. W. T. Lo, W. J. Lin, M. H. Tseng, J. J. Lu, S. Y. Lee, M. L. Chu, and C. C, Wang, Nasal carriage of a single clone of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus among kindergarten attendees in Northern Taiwan. BMC Infect Dis. 2007, 7, 51.

35. Z. Ali, N. Mumtaz, S. A. Naz, N. Jabeen, and M. Shafique, Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa: a threat of nosocomial infections in tertiary care hospitals. J Pak Med Assoc. 2015, 65, 12–16.

36. A. C. S. Rodrigues, M. R. Chang, G. D. Nóbrega, M. S. Rodrigues, N. C. P. Carvalho, B. G. Gomes, D. L. Almeida, K. R. Carvalho, and M. D. Asensi, Metallo-β-lactamase and genetic diversity of Pseudomonas aeruginosa in intensive care units in Campo Grande, MS, Brazil. Braz J Infect Dis. 2011, 15, 195–199.

37. J.A. Karlowsky, D. J. Hoban, M. A. Hackel, S. H. Lob, and D. F. Sahm, Antimicrobial susceptibility of Gram-negative ESKAPE pathogens isolated from hospitalized patients with intra-abdominal and urinary tract infections in Asia-Pacific countries: SMART 2013-2015. J Med Microbiol. 2017, 66, 61–69.

38. J. R. Mediavilla, A. Patrawalla, L. Chen, K. D. Chavda, B. Mathema, C. Vinnard, L. L Dever, and B. N. Kreiswirth, Colistin- and carbapenem-resistant Escherichia coli harboring mcr-1 and blaNDM-5, causing a complicated urinary tract infection in a patient from the United States. MBio. 2016, 30, 7.

39. Y. Hiraiwa, N. Minowa, T. Usui, Y. Akiyama, K. Maebashi, and D. Ikeda, Effect of varying the 4”-position of arbekacin derivatives on antibacterial activity against MRSA and Pseudomonas aeruginosa. Bioorg Med Chem Lett. 2007, 17, 6369–6372.

40. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Twenty-second informational supplement. Clinical and Laboratory Standards Institute. 2012, M100-S22.

41. S. Kondo, K. Iinuma, and H. Yamamoto, Syntheses of 1-N-(S)-4-amino-2-hydroxybutyryl)- kanamycin B and -3′, 4′-dideoxykanamycin B active against kanamycin-resistant bacteria. J Antibiot. 1973, 26, 412–415.

42. Y. Hiraiwa, T. Usui, Y. Akiyama, K. Maebashi, and N. Minowa. Synthesis and antibacterial activity of 5-deoxy-5-episubstituted arbekacin derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2007, 17, 3540–3543.

43. S. Magnet and J. S. Blanchard, Molecular insights into aminoglycoside action and resistance. Chem Rev. 2005, 105, 477–498.

44. H. Goto and M. Iwasaki, Susceptibilities of bacteria isolated from patients with lower respiratory infectious diseases to antibacterial agents (2010). Jpn J Antibiot. 2015, 68, 85–104.

45. T. Matsumoto, Arbekacin: another novel agent for treating infections due to methicillin- resistant Staphylococcus aureus and multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Clin Pharmacol. 2014, 6, 139–148.

46. S. Y. Holbrook and S. Garneau-Tsodikova, Expanding aminoglycoside resistance enzyme regiospecificity by mutation and truncation. Biochemistry. 2016, 55, 5726–5737.

47. M. Tabata, M. Shimizu, M. Araake, and H. Ogawa, Relationship between arbekacin- susceptibility and aminoglycoside-resistant gene of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Jpn J Antibiot. 2003, 56, 36–43.

48. P. Keith, Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2005, 49, 479–487.

49. R. T. Cass, C. D. Brooks, N. A. Havrilla, K. J. Tack, M. T. Borin, D. Young, and J. B. Bruss, Pharmacokinetics and safety of single and multiple doses of ACHN-490 injection administered intravenously in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2011, 55, 5874–5880.

50. J. W. Agostino, J. K. Ferguson, K. Eastwood, and M. D. Kirk, The increasing importance of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Med J Aust. 2017, 207, 388-93.

51. G. W. Coombs, D. A. Daly, J. C. Pearson, G. R. Nimmo, P. J. Collignon, M. L. McLaws, J. O. Robinson, J. D. Turnidge, and Australian Group on Antimicrobial Resistance, Community- onset Staphylococcus aureus Surveillance Programme annual report, 2012. Commun Dis Intell Q Rep. 2014, 38, E59-69.

52. A. E. Peterson, M. F. Davis, K. G. Julian, G. Awantang, W. H. Greene, L. B. Price, A. Waters,A. Doppalapudi, L. J. Krain, K. Nelson, E. K. Silbergeld, and C. J. Whitener, Molecular and Phenotypic Characteristics of Healthcare- and Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus at a Rural Hospital. PLoS One. 2012, 7, e38354.

53. S. Flanagan, E. E McKee, D. Das, P. M. Tulkens, H. Hosako, J. Fiedler-Kelly, J. Passarell, A. Radovsky, and P. Prokocimer, Nonclinical and pharmacokinetic assessments to evaluate the potential of tedizolid and linezolid to affect mitochondrial function. Antimicrob Agents Chemother. 2015, 59, 178-185.

54. S. Iguchi, T. Mizutani, K. Hiramatsu, and K. Kikuchi, Rapid Acquisition of Linezolid Resistance in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Role of Hypermutation and Homologous Recombination. PLOS ONE. 2016, 11, e0155512

55. Y. Wakiyama, K. Kumura, E. Umemura, S. Masaki, K. Ueda, Y. Sato, Y. Hirai, Y. Hayashi, and K. Ajito, Synthesis and SARs of novel lincomycin derivatives Part 5: optimization of lincomycin analogs exhibiting potent antibacterial activities by chemical modification at the 6- and 7-positions. J Antibiot. 2018, 71, 298-317

56. O. K A. Hassan, M. Karnib, R. El-Khoury, G. Nemer, M. Ahdab-Barmada, and P. B. Khalil, Linezolid Toxicity and Mitochondrial Susceptibility: A Novel Neurological Complication in a Lebanese Patient. Frontiers in Pharmacology, 2016, 7, 325-329

57. S. Douthwaite. Interaction of the antibiotics clindamycin and lincomycin with Escherichia coli 23S ribosomal RNA. Nucleic Acids Res 1992, 20, 4717–4720.

58. M. Z. David and R. S. Daum, Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: epidemiology and clinical consequences of an emerging epidemic. Clin Microbiol Rev. 2010, 23, 616-687

59. L. Braun, D. Craft, R. Williams, F. Tuamokumo, and M. Ottolini, Increasing clindamycin resistance among methicillin-resistant Staphylococcus aureus in 57 northeast United States military treatment facilities. Pediatr Infect Dis J. 2005, 24, 622-626.

60. Y. Wakiyama, K. Kumura, E. Umemura, S. Masaki, K. Ueda, T. Watanabe, M. Yamamoto, Y. Hirai and K. Ajito, Synthesis and structure–activity relationships of novel lincomycin derivatives. Part 2. Synthesis of 7(S)-7-deoxy-7-(4-morpholino carbonylphenylthio) lincomycin and its 3-dimensional analysis with rRNA. J Antibiot. 2016, 69, 428-39.

61. C. Davidovich, A. Bashan, and A. Yonath. Structural basis for cross-resistance to ribosomal PTC antibiotics. PNAS. 2008, 105, 20665–20670.

62. H. Moisan, M. Pruneau, and F. Malouin. Binding of ceftaroline to penicillin-binding proteins of Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2010, 65, 713-716

63. Y. Asahi, Y. Takeuchi and K. Ubukata. Diversity of Substitutions within or adjacent to conserved amino acid motifs of penicillin-binding protein 2X in Cephalosporin-Resistant Streptococcus pneumoniae isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999, 43, 1252– 1255

64. F. M.E. Wagenlehner, D. J. Cloutier, A. S. Komirenko, D. S. Cebrik, K. M. Krause, T. R. Keepers, L. E. Connolly, L. G. Miller, I. Friedland, and J. P. Dwyer for the EPIC Study Group, Once-Daily Plazomicin for Complicated Urinary Tract Infections. N Engl J Med 2019, 380, 729-740

65. R. Kobayashi, M. Konomi, K. Hasegawa, M. Morozumi, K. Sunakawa, and K. Ubukata, In vitro activity of tebipenem, a new oral carbapenem antibiotic, against penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 889–894.

66. K. Ubukata, N. Chiba, K. Hasegawa, R. Kobayashi, S. Iwata, and K. Sunakawa, Antibiotic susceptibility in relation to penicillin-binding protein genes and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae strains responsible for meningitis in Japan, 1999 to 2002. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 1488–1494.

67. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically: approved standard M7-A7 (Clinical and Laboratory Standards Institute: Wayne, PA, 2006).

68. P. Garcia, J. L. Garcia, E. Garcia, and R. Lopez, Nucleotide sequence and expression of the pneumococcal autolysin gene from its own promotor in Escherichia coli. Gene 1986, 43, 265– 272.

69. Y. Utsui and T. Yokota, Role of an altered penicillin-binding protein in methicillinand cephem- resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents Chemother. 1985, 28, 397–403.

70. R. G. Spratt, Distinct penicillin binding proteins involved in the division, elongation and shape of Escherichia coli K12. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72, 2999-3003.

71. T. Ida, R. Okamoto, C. Shimauchi, T. Okubo, A. Kuga, and M. Inoue, Identification of Aminoglycoside-Modifying Enzymes by SusceptibilityTesting: Epidemiology of Methicillin- Resistant Staphylococcus aureus in Japan. Journal of Clinical Microbiology, 2001, 39, 3115- 3121.

72. N. Masuda, E. Sakagawa, S. Ohya, N. Gotoh, H. Tsujimoto, and T. Nishino, Contribution of the MexX-MexY-oprM efflux system to intrinsic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2000, 44, 2242–2246.

73. Y. Takahashi, E. Umemura, Y. Kobayashi, S. Murakami, T. Nawa, A. Morinaka, T. Miyake, and M. Shibasaki, Discovery of 2-hydroxyarbekacin, a new aminoglycoside antibiotic with reduced nephrotoxicity. J Antibiot 2017;1–3.https://doi.org/10.1038/ja.2017.60.

74. D. E. Rogers and M. A. Melly, Further observations on the behavior of staphylococci within human leukocytes. J Exp Med. 1960, 111, 533-558.

75. T. Baba, F. Takeuchi, M. Kuroda, H. Yuzawa, K. Aoki, A. Oguchi, Y. Nagai, N. Iwama, K. Asano, T. Naimi, H. Kuroda, L. Cui, K. Yamamoto, and K. Hiramatsu, Genome and virulence determinants of high virulence community-acquired MRSA. Lancet. 2002, 359, 1819-1827.

76. I. Soni, H. Chakrapani, and S. Chopra. Draft Genome Sequence of Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus ATCC 29213. Genome Announc. 2015, 3, e01095-15.

77. M. Kuroda, T. Ohta, I. Uchiyama, T. Baba, H. Yuzawa, I. Kobayashi, L. Cui, A. Oguchi, K. Aoki, Y. Nagai, J. Lian, T. Ito, M. Kanamori, H. Matsumaru, A. Maruyama, H. Murakami, A. Hosoyama, Y. Mizutani-Ui, N. K. Takahashi, T. Sawano, R. Inoue, C. Kaito, K. Sekimizu, H. Hirakawa, S. Kuhara, S. Goto, J. Yabuzaki, M. Kanehisa, A. Yamashita, K. Oshima, K. Furuya,C. Yoshino, T. Shiba, M. Hattori, N. Ogasawara, H. Hayashi, and K. Hiramatsu, Whole genome sequencing of meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet. 2001, 357, 1225- 1240.

78. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 30th ed. CLSI Supplement M100. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2020.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る