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The stimulator of interferon genes (STING) pathway is upregulated in striatal astrocytes of patients with multiple system atrophy

Inoue, Yutaka 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23804

2022.03.23

概要

多系統萎縮症 Multiple system atrophy (MSA)は異常リン酸化αシヌクレインの凝集体である Glial cytoplasmic inclusions (GCIs)がオリゴデンドロサイトに蓄積することを特徴とする神経変性疾患である。多系統萎縮症は病変部位の強さの部位の違いにより、パーキンソニズムを主徴とする MSA-P（parkinsonism type）と小脳症状を主徴とするMSA-C(cerebellar type)に分類される。MSA-P では被殻外側、黒質に、MSA-C では小脳、橋に強いオリゴデンドロサイトの病理変化を認める。一方で同部位では強いアストログリオーシスを認めることが知られており病態形成に強く関わっていることが示唆されている。同様のαシヌクレイノパチーであるパーキンソン病と病理像は大きく異なり病態の違いが想定されるが、メカニズムの違いは不明である。

近年、神経変性疾患の病態促進に炎症系シグナルの関与が指摘されている。パーキンソン病やプリオン病の細胞実験系やモデル動物の系では、ミクログリアやアストロサイト内で Type1 インターフェロンの経路の一つであるインターフェロン刺激因子遺伝子Stimulator of interferon Genes (STING) 経路が活性化され病態形成及び進行に関わっていることが示唆されている。

今回、多系統萎縮症のアストロサイトにおいてSTING 経路が病態に関与しているのではないかと考えた。そこで、本研究ではMSA-P 6 症例、MSA-C 6 症例、他の神経変性疾患(パーキンソン病、及び非αシヌクレイノパチー疾患群)7 症例の剖検例の被殻、黒質、小脳、橋において、GFAP の染色、及び形態変化を活性化アストロサイトの指標とし、それらアストロサイトにおける STING 経路に関連するタンパク質、STING, TANK-binding kinase1(TBK1)の共発現の有無、分布を免役組織染色法、蛍光染色法を用いて調査した。染色の結果、MSA-P においては病理変化の強い被殻外側、黒質において多数の Glialfibrillary acidic protein (GFAP)強陽性の活性化アストロサイトの集簇を認め、同部位で STING、TBK1 陽性のアストロサイトを認めた。被殻外側では GFAP 陽性アストロサイト密度とSTING 陽性細胞密度は特に強い相関を認め、黒質でも相関を認めた。さらに被殻外側ではSTING 経路の下流分子であるTBK1 陽性細胞も多数認め、STING と同様にGFAP 陽性アストロサイトと強い相関を認めた。二重免疫蛍光染色法にて、病変部のアストロサイトではGFAP とSTING、GFAP とTBK1 が同一アストロサイト内で共局在していることが示された。

一方でMSA-C の病変部として知られる小脳、橋においては、GFAP 陽性の活性化アストロサイトの多数の集簇を認めたが、STING、TBK1 が陽性を示すアストロサイトはほとんど認められなかった。

これらの結果は、多系統萎縮症の中で、MSA-P では活性化アストロサイトにおいてSTING経路が、病変部特異的に活性化し、炎症を誘導して病態を進行させている可能性を示唆しており、STING 経路は、MSA-P の新たな治療標的になりうると考えられた。

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