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大学・研究所にある論文を検索できる 「ベルシェイプ型反応性および痙攣のリスクを軽減したAMPA受容体ポジティブアロステリックモジュレーターTAK-137の開発に関する研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
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ベルシェイプ型反応性および痙攣のリスクを軽減したAMPA受容体ポジティブアロステリックモジュレーターTAK-137の開発に関する研究

功刀, 章義 KUNUGI, Akiyoshi クヌギ, アキヨシ 九州大学

2020.03.23

概要

これまで開発されてきた多くの薬剤はターゲット分子のオルソステリック部位に直接結合することによりその機能を調節している。しかし、オルソステリック部位の構造はターゲット分子のファミリーあるはサブタイプ間で類似性が高いため、オルソステリック部位に作用する薬剤はターゲットへの特異性を得ることが難しく、副作用を有する懸念がある。一方、アロステリック部位はターゲット分子のサブタイプ間での構造の類似性が低いため、ターゲットへの特異性を得ることが可能であると考えられる。そのため、近年、アロステリック部位に作用する薬剤の開発が注目されている。Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) 受容体を含むいくつかの中枢疾患治療薬のターゲット分子はアロステリック部位を有することが報告されており、それらのアロステリック部位に作用する薬剤は強い薬効を有し、副作用が少ない中枢疾患治療薬の開発に繋がることが期待される。

AMPA 受容体は中枢神経系において速い興奮性神経伝達を担う重要なイオンチャネル型グルタミン酸受容体である。AMPA 受容体は 4 つのサブユニット(GluA1-4）から構成されるテトラマーで、それぞれが flip (i)と flop (o)と呼ばれるスプライシングバリアントを持つ。AMPA 受容体サブユニットの細胞外部位は Ligand-binding domain (LBD) と Amino-terminal domain (ATD)の 2 つのドメインで構成されており、LBD にグルタミン酸結合部位および AMPA 受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（AMPA 受容体 PAM）結合部位が存在する。AMPA受容体は学習や記憶を形成するための基本的神経機能であるシナプス可塑性において重要な役割を担っている。実際、AMPA 受容体 PAM は種々の認知機能試験において改善作用を示すことが報告されている。重要なことに AMPA 受容体 PAM は Brain-derived neurotrophic factor（BDNF）産生を促進するため、神経栄養作用と神経保護作用も有する。さらに、BDNF はうつ病などの精神疾患の病態生理に関与すると考えられていることから、AMPA 受容体 PAM は精神疾患および神経変性疾患に対する有望な治療薬になると考えられる。

すべての AMPA 受容体を活性化することができる AMPA 受容体アゴニストは、受容体の脱感作や痙攣を誘導する。一方、AMPA 受容体 PAM はアゴニスト結合部位（グルタミン酸結合部位）には結合せずに、アロステリック結合部位に作用することで、脳内の生理的な受容体の活性化を選択的に促進する。そのため、AMPA 受容体 PAM はアゴニストと比較して、受容体の脱感作や痙攣のリスクが低いと考えられる。しかし、これまでに報告されている AMPA 受容体 PAM LY451646、LY451395、S18986 は種々の薬理試験においてベルシェイプ型の反応性を示すことが報告されている。また、私は LY451646 がラット認知機能試験において認知改善作用を示す用量の 10 倍高い用量で痙攣を起こすことを見出した。これらのリスクは、ヒトの遺伝的背景や代謝などの heterogeneity を考えると、臨床試験においてはより深刻な問題となりうる。そのため、ベルシェイプ型の反応性および痙攣リスクを軽減したAMPA 受容体PAM を見出すことはAMPA受容体 PAM を中枢疾患治療薬として開発する上で重要である。

そこで、本論文では、まずベルシェイプ型の反応性および痙攣リスクを軽減した AMPA 受容体 PAM を見出すために、AMPA 受容体 PAM LY451395、HBT1 および OXP1 の in vitro メカニズム解析を行った。その結果、ベルシェイプ型の反応性を示す LY451395 は PAM 活性だけでなく、アゴニスト活性を有することを見出し、そのアゴニスト作用がベルシェイプ型の反応性に関与することを見出した。そして、低アゴニスト性 AMPA 受容体 PAM の探索には、受容体への結合様式とその機能的表現系の関係を考慮した化合物の最適化が重要であることが示唆された。次に、それらの知見に基づき、化合物スクリーニングを実施し、dihydropyridothiadiazine 2,2-dioxides 骨格を有する新規 AMPA 受容体 PAM を見出した。そして、その誘導体化合物の受容体への結合様式の解析から、AMPA 受容体の 743 番目のセリンと立体障害を有することがアゴニスト性の低減に重要であることを見出した。さらに、その知見に基づいて化合物の最適化を行い、低アゴニスト性 AMPA 受容体 PAM TAK-137 を見出した。そして、TAK-137 はベルシェイプ型の反応性および痙攣リスクが既存の AMPA 受容体PAM と比較して低減していることを確認した。

現在、私の研究グループでは本研究の知見に基づき TAK-653 を見出し、現在うつ病を対象に臨床開発中である。本研究で得られた種々の in vitro 試験（結合試験、X 線結晶構造解析、初代神経細胞を用いたファンクショナルアッセイなど）を用いた低アゴニスト性 AMPA 受容体 PAMのスクリーニング戦略の知見はAMPA 受容体PAM の精神疾患および神経変性疾患に対する治療薬としての研究開発の道を開き、薬学領域へ貢献するものと考えられる。

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参考文献

1. Conn, P.J., Lindsley, C.W., Meiler, J. & Niswender, C.M. Opportunities and challenges in the discovery of allosteric modulators of GPCRs for treating CNS disorders. Nat Rev Drug Discov 13, 692-708 (2014).

2. Sako, Y. et al. TAK-071, a novel M1 positive allosteric modulator with low cooperativity, improves cognitive function in rodents with few cholinergic side effects. Neuropsychopharmacology 44, 950-960 (2019).

3. O'Neill, M.J., Bleakman, D., Zimmerman, D.M. & Nisenbaum, E.S. AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 3, 181-94 (2004).

4. Kew, J.N. & Kemp, J.A. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. Psychopharmacology (Berl) 179, 4-29 (2005).

5. Boulter, J. et al. Molecular cloning and functional expression of glutamate receptor subunit genes. Science 249, 1033-7 (1990).

6. Keinanen, K. et al. A family of AMPA-selective glutamate receptors. Science 249, 556-60 (1990).

7. Nakanishi, N., Shneider, N.A. & Axel, R. A family of glutamate receptor genes: evidence for the formation of heteromultimeric receptors with distinct channel properties. Neuron 5, 569-81 (1990).

8. Fletcher, E.J. et al. Cloning, expression and pharmacological characterization of a human glutamate receptor: hGluR4. Receptors Channels 3, 21-31 (1995).

9. Sommer, B. et al. Flip and flop: a cell-specific functional switch in glutamate-operated channels of the CNS. Science 249, 1580-5 (1990).

10. Schoft, V.K., Schopoff, S. & Jantsch, M.F. Regulation of glutamate receptor B pre-mRNA splicing by RNA editing. Nucleic Acids Res 35, 3723-32 (2007).

11. Kato, A.S., Siuda, E.R., Nisenbaum, E.S. & Bredt, D.S. AMPA receptor subunit-specific regulation by a distinct family of type II TARPs. Neuron 59, 986-96 (2008).

12. Tomita, S. Regulation of ionotropic glutamate receptors by their auxiliary subunits. Physiology (Bethesda) 25, 41-9 (2010).

13. Sobolevsky, A.I., Rosconi, M.P. & Gouaux, E. X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor. Nature 462, 745-56 (2009).

14. Derkach, V.A., Oh, M.C., Guire, E.S. & Soderling, T.R. Regulatory mechanisms of AMPA receptors in synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 8, 101-13 (2007).

15. Murray, T.K. et al. LY503430, a novel alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptor potentiator with functional, neuroprotective and neurotrophic effects in rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther 306, 752-62 (2003).

16. Balaratnasingam, S. & Janca, A. Brain Derived Neurotrophic Factor: a novel neurotrophin involved in psychiatric and neurological disorders. Pharmacol Ther 134, 116-24 (2012).

17. Yamada, K.A. Modulating excitatory synaptic neurotransmission: potential treatment for neurological disease? Neurobiol Dis 5, 67-80 (1998).

18. Beattie, E.C. et al. Regulation of AMPA receptor endocytosis by a signaling mechanism shared with LTD. Nat Neurosci 3, 1291-300 (2000).

19. Ehlers, M.D. Reinsertion or degradation of AMPA receptors determined by activity-dependent endocytic sorting. Neuron 28, 511-25 (2000).

20. Bai, F., Bergeron, M. & Nelson, D.L. Chronic AMPA receptor potentiator (LY451646) treatment increases cell proliferation in adult rat hippocampus. Neuropharmacology 44, 1013-21 (2003).

21. Fowler, J.H., Whalley, K., Murray, T., O'Neill M, J. & McCulloch, J. The AMPA receptor potentiator LY404187 increases cerebral glucose utilization and c-fos expression in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 24, 1098-109 (2004).

22. Bernard, K. et al. DRUG FOCUS: S 18986: A positive allosteric modulator of AMPA-type glutamate receptors pharmacological profile of a novel cognitive enhancer. CNS Neurosci Ther 16, e193-212 (2010).

23. Mackowiak, M., O'Neill, M.J., Hicks, C.A., Bleakman, D. & Skolnick, P. An AMPA receptor potentiator modulates hippocampal expression of BDNF: an in vivo study. Neuropharmacology 43, 1-10 (2002).

24. Sasaki, T., Kawai, K., Saijo-Kurita, K. & Ohno, T. Detergent cytotoxicity: simplified assay of cytolysis by measuring LDH activity. Toxicol In Vitro 6, 451-7 (1992).

25. Kessler, M. & Arai, A.C. Use of [3H]fluorowillardiine to study properties of AMPA receptor allosteric modulators. Brain Res 1076, 25-41 (2006).

26. Ward, S.E., Bax, B.D. & Harries, M. Challenges for and current status of research into positive modulators of AMPA receptors. Br J Pharmacol 160, 181-90 (2010).

27. Kaae, B.H. et al. Structural proof of a dimeric positive modulator bridging two identical AMPA receptor-binding sites. Chem Biol 14, 1294-303 (2007).

28. Sukumaran, M. et al. Dynamics and allosteric potential of the AMPA receptor N-terminal domain. EMBO J 30, 972-82 (2011).

29. Jhee, S.S. et al. Multiple-dose plasma pharmacokinetic and safety study of LY450108 and LY451395 (AMPA receptor potentiators) and their concentration in cerebrospinal fluid in healthy human subjects. J Clin Pharmacol 46, 424-32 (2006).

30. Gates, M., Ogden, A. & Bleakman, D. Pharmacological effects of AMPA receptor potentiators LY392098 and LY404187 on rat neuronal AMPA receptors in vitro. Neuropharmacology 40, 984-91 (2001).

31. Miu, P. et al. Novel AMPA receptor potentiators LY392098 and LY404187: effects on recombinant human AMPA receptors in vitro. Neuropharmacology 40, 976-83 (2001).

32. Yelshanskaya, M.V., Li, M. & Sobolevsky, A.I. Structure of an agonist-bound ionotropic glutamate receptor. Science 345, 1070-4 (2014).

33. Armstrong, N. & Gouaux, E. Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structures of the GluR2 ligand binding core. Neuron 28, 165-81 (2000).

34. Zarrinmayeh, H. et al. [3H]N-2-(4-(N-benzamido)phenyl)propyl-2-propanesulfonamide: a novel AMPA receptor potentiator and radioligand. J Med Chem 44, 302-4 (2001).

35. Otwinowski, Z. & Minor, W. Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode Methods in Enzymology 276, 307-326 (1997).

36. Murshudov, G.N. et al. REFMAC5 for the refinement of macromolecular crystal structures. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 67, 355-67 (2011).

37. Emsley, P., Lohkamp, B., Scott, W.G. & Cowtan, K. Features and development of Coot. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66, 486-501 (2010).

38. Chen, V.B. et al. MolProbity: all-atom structure validation for macromolecular crystallography. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66, 12-21 (2010).

39. Traynelis, S.F. et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol Rev 62, 405-96 (2010).

40. Hayashi, Y. et al. A novel, rapid, quantitative cell-counting method reveals oligodendroglial reduction in the frontopolar cortex in major depressive disorder. Mol Psychiatry 16, 1155-8 (2011).

41. Shiraishi, E., Suzuki, K., Harada, A., Suzuki, N. & Kimura, H. The Phosphodiesterase 10A Selective Inhibitor TAK-063 Improves Cognitive Functions Associated with Schizophrenia in Rodent Models. J Pharmacol Exp Ther 356, 587-95 (2016).

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