リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「臨床的意義不明なERBB2遺伝子変異のハイスループット機能解析」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

臨床的意義不明なERBB2遺伝子変異のハイスループット機能解析

長野, 匡晃 東京大学 DOI:10.15083/0002002480

2021.10.15

概要

【背景】DNAシークエンシングを劇的に高速化するための取り組みが1990年前後から活発化し、従来の1塩基解像度の電気泳動ではなく、高度に集積化された並列反応を実施することで大量の塩基配列情報を獲得することができる、次世代シークエンサー(next generation sequencer: NGS)が2005年に開発された。このNGSの発展により大量シークエンシングの実現性と低コスト化が進んだことで、がん患者から得られたサンプルを日常検査の一環として解析し、個別化医療を実現しようとする「がんクリニカルシークエンス」が近年盛んに行われている。これによりがんの増殖や浸潤に強く関連する遺伝子(ドライバー遺伝子)の変異に関する報告が急速に増え、ドライバー遺伝子変異に基づき治療薬を選択する戦略が可能になってきたが、その一方で、意義のある疾患原因として確定できない遺伝子変異(variant of unknown significance: VUS)の種類と数も急速に増加している。これをどのように解釈し患者の治療につなげていくことができるかは非常に難しい問題であり、見つかってきたVUSの機能評価を行っていかなくてはならないという認識が広まりつつある。ERBB2遺伝子変異はこれまでに様々な癌腫で報告されており、いくつかの種類については発がん性の形質転換能を有する変異であることが既に知られているが、未だ多くの変異がVUSとして分類されている。そこで我々は、次世代シークエンサーを用いて遺伝子変異の細胞増殖に与える影響や薬剤感受性を網羅的に評価することのできる革新的なハイスループット遺伝子変異機能解析手法(mixed-all-nominated-mutants-in-one method: MANO法)を開発し、それを使ってERBB2変異の機能解析を網羅的に行った。

【方法】まず、cBioPortal(http: //www.cbioportal.org)に蓄積されているMSK-IMPACTとTCGAの2つのデータベースを用いて、様々な癌腫でのERBB2遺伝子増幅・遺伝子変異の発生頻度およびその関係性について比較検討を行った。
　次に、COSMICデータベースに複数報告されているERBB2遺伝子の非同義変異55種類について、MANO法を用いて形質転換能を網羅的に評価した。MANO法は、レトロウイルスベクターを用いて遺伝子を細胞株に導入して機能解析を行う方法であり、各遺伝子に固有の6塩基からなるバーコード配列が遺伝子の直前に組み込まれており、目的の遺伝子がこの配列によって識別可能となっている。レトロウイルスによって各遺伝子が導入されたアッセイ細胞(3T3細胞、Ba/F3細胞)を全て混和した上で一定期間培養し、培養細胞のDNAを抽出後、バーコード配列をPCR増幅してNGSを用いて解析することで、バーコードの相対量を計測する。その値から各遺伝子導入細胞の相対的な細胞数を算出することで、VUSを含めた多数の変異遺伝子を一気に機能解析することができるという手法である。
　ERBB2変異に対する薬剤感受性評価は、トラスツズマブ・ラパチニブ・サピチニブ・アファチニブ・ネラチニブ・オシメルチニブの6薬剤を使用して解析した。トラスツズマブはERBB2タンパクの細胞外ドメインに結合し2量体化を阻害することで抗腫瘍効果を発揮するモノクローナル抗体であり、そのほかの5薬剤は細胞内のチロシンキナーゼドメインに結合してリン酸化を阻害することで下流シグナルを抑制するチロシンキナーゼ阻害剤である。ラパチニブはEGFRおよびERBB2に対する阻害剤であり、ERBB2タンパクの過剰発現が確認された乳癌および治癒切除不能な進行・再発の胃癌において、既に臨床的に認可されている。サピチニブはErbB受容体ファミリー(EGFR、ERBB2、ERBB3)に対するチロシンキナーゼ阻害剤であり、ラパチニブと比較して高い抗腫瘍効果を示すことが研究レベルで報告されている分子標的薬である。また、アファチニブとネラチニブはErbB受容体ファミリーのチロシンキナーゼ部位に不可逆的に結合して抗腫瘍効果を発揮する分子標的薬であり、第I相ないし第II相臨床試験でERBB2変異を有する癌に対して奏功することが報告されている。オシメルチニブはEGFR阻害薬として臨床で使用されているが、近年ERBB2変異に対しても効果を発揮する可能性があることが研究レベルで報告されてきている。これらの薬剤を、変異遺伝子がそれぞれ導入されたBa/F3細胞を等量ずつ混ぜた後に様々な濃度で投与し、72時間後に細胞を回収してMANO法で網羅的に解析した。薬剤によって感受性に違いがあると考えられたERBB2変異については、アラマーブルー法を用いて正確なIC50値を測定し、詳細な解析を加えた。さらに、in vivoでの薬剤感受性評価実験も行った。各変異遺伝子をレトロウイルスで導入した60種類の3T3細胞を等量ずつ混ぜ、生後6週の雌のヌードマウスの皮下に注射後、ラパチニブ・アファチニブ・ネラチニブ・オシメルチニブの4薬剤を2日毎に腹腔内投与し、腫瘍体積の変化を経時的に測定した。腫瘍は12日後に摘出しDNAを抽出後、in vitroと同様にMANO法を用いて各遺伝子変異の相対的な細胞数の変化を評価した。
　ERBB2L755P変異については、アファチニブとオシメルチニブの2薬剤での薬剤感受性をin vivoで詳細に解析した。ERBB2L755P変異を発現している3T3細胞を生後6週の雌のヌードマウスの皮下に注射後、アファチニブ、オシメルチニブの2薬剤を低用量(アファチニブ: 8mg/kg、オシメルチニブ: 8mg/kg)と高用量(アファチニブ: 40mg/kg、オシメルチニブ: 20mg/kg)でそれぞれ2日毎に腹腔内投与し、腫瘍体積の変化を経時的に評価した。また、アファチニブとオシメルチニブを上述の低用量/高用量で腹腔内投与後、30分・1時間・2時間・4時間・6時間・24時間でマウスの血清を採取し、血中薬物濃度について高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を用いて解析した。
　最後に、COSMICデータベースに報告されているERBB2複合変異17種類についても、ERBB2非同義変異55種類の解析と同様に、MANO法を用いて形質転換能と薬剤感受性の評価を行った。
　統計学的分析として、in vitroでのMANO法を用いた形質転換能の検定（各ERBB2変異遺伝子と野生型ERBB2との比較）には両側ｔ検定を行った。in vivoでの各群間の検定では一元配置分散分析後にダネット多重比較検定を用いた。P値が0.05未満の場合に、統計学的に有意と解釈した。

【結果】ERBB2遺伝子変異は膀胱尿路上皮癌で最も頻度が高く、遺伝子増幅に関しては食道癌で最も頻度が高かった。特筆すべきことに、どの癌腫でもある一定の割合でERBB2遺伝子変異と遺伝子増幅の両方を有する癌が存在しており、特に膀胱尿路上皮癌ではその割合が約30%と他の癌腫と比較して高かった。
　MANO法を用いた55種類のERBB2遺伝子変異の形質転換能を評価する実験では、18種類ERBB2遺伝子変異が3T3細胞およびBa/F3細胞の両方で形質転換能を有すると考えられた。G776V、G778_S779insG、L841Vという3種類の非同義変異が形質転換能を有することは、今回の実験で新たに明らかとなった。
　in vitroでのMANO法を用いた薬剤感受性を評価する実験では、細胞外ドメインとC末端ドメインに存在するERBB2変異はトラスツズマブが奏功したが、チロシンキナーゼドメインに存在するERBB2変異はこのモノクローナル抗体に耐性であった。L755P/S変異はラパチニブに対して耐性を示すことが従来から報告されており、今回の結果も同様であった。E770_A771insAYVM、A775_776insYVMA、G776>LC、G776>VC、S779_P780insVGS、V842I変異もラパチニブ耐性であった。サピチニブに関しては、明らかな耐性変異は認められなかったが、多くのERBB2変異はサピチニブに対するIC50値が100nmol/L以上であり、全体的として感受性に乏しいことがわかった。アファチニブとネラチニブは、大多数のERBB2変異に対して良好な感受性を示したが、ERBB2　L755P変異に対するアファチニブ・ネラチニブのIC50値はそれぞれ8.94nmol/L、7.03nmol/Lであり、他のERBB2変異のIC50値が概して1nmol/L以下であることと比較して高値であった。対照的に、オシメルチニブはL755変異を含めた多くのERBB2変異に奏功すると考えられたが、ERBB2　A775_776insYVMA変異に対するIC50値が170nmol/Lであり、L755P変異を含めた他のERBB2変異のIC50値が概して50nmol/L以下であることと比較すると、きわめて高値であった。
　in vivoでの薬剤感受性の実験では、まず、コントロール群と比較してアファチニブ・ネラチニブ・オシメルチニブ群は12日後の腫瘍体積が有意に減少していたが、ラパチニブ群は有意差を認めなかった。また、MANO法を用いた詳細な解析から、ラパチニブ群ではERBB2 V777L、L841V変異の2種類のみ相対的な割合がコントロール群と比較して有意に低下しており、薬が奏功していると考えられた。アファチニブとネラチニブの各群では、EGFRT790M_L858R、T790M_C797S変異で割合が上昇しているのに対し、ERBB2変異はすべて有意に割合が低下していた。オシメルチニブ群では、ERBB2 E770_A771insAYVM、A775_776insYVMA変異で割合が上昇しており、薬に耐性であると考えられた。
　ERBB2 L755Pを発現した3T3細胞をアファチニブ、オシメルチニブの低用量・高用量でそれぞれ加療するin vivo実験では、コントロール群と比較してアファチニブ低用量群は腫瘍体積に有意な低下を認めなかったが、オシメルチニブ低用量群では有意な低下を認めた。薬物血中濃度を測定したところ、オシメルチニブ低用量を単回投与後に測定した最大濃度Cmaxは230nmol/Lであり、これは臨床で実際にオシメルチニブをヒトに投与した時の最大濃度とほぼ一致するものであった。これに対して、アファチニブ低用量では最大濃度Cmax=343nmol/Lであり、これは臨床でヒトに投与した時の最大濃度よりも若干高い値であり、L755P変異に対してはオシメルチニブの方がアファチニブよりも感受性が高いことが示された。
　ERBB2複合変異の細胞増殖能は概して単独のERBB2変異よりも強い傾向があり、17種類の複合変異の内、13種類が形質転換能を有すると今回の実験では判断された。また、複合変異の薬剤感受性については、アファチニブおよびネラチニブではL755Sを含む複合変異IC50値が5nmol/L以上であり、他の変異と比較して感受性に乏しいことがわかった。一方、L755S変異を有する3種類の複合変異のオシメルチニブに対するIC50値は50nmol/L以下であり、野生型ERBB2を含めた他の変異と比較しても大きな差はなく、感受性良好であると考えられた。

【結語】本研究では、MANO法という新しいハイスループット機能解析法を用いてERBB2遺伝子変異の形質転換能および薬剤感受性評価を網羅的に行うことができた。その結果、新たに3種類の非同義変異が形質転換能を有することが明らかとなった。また、アファチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブの3薬剤は多くのERBB2変異に奏功するが、L755変異についてはオシメルチニブのみ感受性が高く、一方で、エクソン20挿入変異に対してはオシメルチニブよりもアファチニブ、ネラチニブの方が奏功する、という薬剤感受性の違いが示唆された。さらに、我々は17種類のERBB2複合変異についてもMANO法を用いて同様の解析を行い、L755S変異を有する複合変異はオシメルチニブに最も高い感受性を示すことがわかった。MANO法は、ERBB2変異を含めた様々ながん原遺伝子変異の機能解析を行う上で実用性の高い方法であると考えられ、個別化医療を実現するため今後のさらなる発展と応用が期待される。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. J. D. Watson, F. H. Crick, Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature 171, 737-738, 1953.

2. F. Sanger, S. Nicklen, A. R. Coulson, DNA sequencing with chain- terminating inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A 74, 5463-5467, 1977.

3. A. M. Maxam, W. Gilbert, A new method for sequencing DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 74, 560-564, 1977.

4. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 511, 543-550, 2014.

5. E. S. Lander, L. M. Linton, B. Birren, C. Nusbaum, M. C. Zody, J. Baldwin, K. Devon, K. Dewar, M. Doyle, W. FitzHugh, R. Funke, D. Gage, K. Harris, A. Heaford, J. Howland, L. Kann, J. Lehoczky, R. LeVine, P. McEwan, K. McKernan, J. Meldrim, J. P. Mesirov, C. Miranda, W. Morris, J. Naylor, C. Raymond, M. Rosetti, R. Santos, A. Sheridan, C. Sougnez, Y. Stange-Thomann, N. Stojanovic, A. Subramanian, D. Wyman, J. Rogers, J. Sulston, R. Ainscough, S. Beck, D. Bentley, J. Burton, C. Clee, N. Carter, A. Coulson, R. Deadman, P. Deloukas, A. Dunham, I. Dunham, R. Durbin, L. French, D. Grafham, S. Gregory, T. Hubbard, S. Humphray, A. Hunt, M. Jones, C. Lloyd, A. McMurray, L. Matthews, S. Mercer, S. Milne, J. C. Mullikin, A. Mungall, R. Plumb, M. Ross, R. Shownkeen, S. Sims, R. H. Waterston, R. K. Wilson, L. W. Hillier, J. D. McPherson, M. A. Marra, E. R. Mardis, L. A. Fulton, A. T. Chinwalla, K. H. Pepin, W. R. Gish, S. L. Chissoe, M. C. Wendl, K. D. Delehaunty, T. L. Miner, A. Delehaunty, J. B. Kramer, L. L. Cook, R. S. Fulton, D. L. Johnson, P. J. Minx, S. W. Clifton, T. Hawkins, E. Branscomb, P. Predki, P. Richardson, S. Wenning, T. Slezak, N. Doggett, J. F. Cheng, A. Olsen, S. Lucas, C. Elkin, E. Uberbacher, M. Frazier, R. A. Gibbs, D. M. Muzny, S. E. Scherer, J. B. Bouck, E. J. Sodergren, K. C. Worley, C. M. Rives, J. H. Gorrell, M. L. Metzker, S. L. Naylor, R. S. Kucherlapati, D. L. Nelson, G. M. Weinstock, Y. Sakaki, A. Fujiyama, M. Hattori, T. Yada, A. Toyoda, T. Itoh, C. Kawagoe, H. Watanabe, Y. Totoki, T. Taylor, J. Weissenbach, R. Heilig, W. Saurin, F. Artiguenave, P. Brottier, T. Bruls, E. Pelletier, C. Robert, P. Wincker, D. R. Smith, L. Doucette-Stamm, M. Rubenfield, K. Weinstock, H. M. Lee, J. Dubois, A. Rosenthal, M. Platzer, G. Nyakatura, S. Taudien, A. Rump, H. Yang, J. Yu, J. Wang, G. Huang, J. Gu, L. Hood, L. Rowen, A. Madan, S. Qin, R. W. Davis, N. A. Federspiel, A. P. Abola, M. J. Proctor, R. M. Myers, J. Schmutz, M. Dickson, J. Grimwood, D. R. Cox, M. V. Olson, R. Kaul, C. Raymond, N. Shimizu, K. Kawasaki, S. Minoshima, G. A. Evans, M. Athanasiou, R. Schultz, B. A. Roe, F. Chen, H. Pan, J. Ramser, H. Lehrach, R. Reinhardt, W. R. McCombie, M. de la Bastide, N. Dedhia, H. Blocker, K. Hornischer, G. Nordsiek, R. Agarwala, L. Aravind, J. A. Bailey, A. Bateman, S. Batzoglou, E. Birney, P. Bork, D. G. Brown, C. B. Burge, L. Cerutti, H. C. Chen, D. Church, M. Clamp, R. R. Copley, T. Doerks, S. R. Eddy, E. E. Eichler, T. S. Furey, J. Galagan, J. G. Gilbert, C. Harmon, Y. Hayashizaki, D. Haussler, H. Hermjakob, K. Hokamp, W. Jang, L. S. Johnson, T. A. Jones, S. Kasif, A. Kaspryzk, S. Kennedy, W. J. Kent, P. Kitts, E. V. Koonin, I. Korf, D. Kulp, D. Lancet, T. M. Lowe, A. McLysaght, T. Mikkelsen, J. V. Moran, N. Mulder, V. J. Pollara, C. P. Ponting, G. Schuler, J. Schultz, G. Slater, A. F. Smit, E. Stupka, J. Szustakowki, D. Thierry-Mieg, J. Thierry-Mieg, L. Wagner, J. Wallis, R. Wheeler, A. Williams, Y. I. Wolf, K. H. Wolfe, S. P. Yang, R. F. Yeh, F. Collins, M. S. Guyer, J. Peterson, A. Felsenfeld, K. A. Wetterstrand, A. Patrinos, M. J. Morgan, P. de Jong, J. J. Catanese, K. Osoegawa, H. Shizuya, S. Choi, Y. J. Chen, J. Szustakowki, Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409, 860-921, 2001.

6. A. Zehir, R. Benayed, R. H. Shah, A. Syed, S. Middha, H. R. Kim, P. Srinivasan, J. Gao, D. Chakravarty, S. M. Devlin, M. D. Hellmann, D. A. Barron, A. M. Schram, M. Hameed, S. Dogan, D. S. Ross, J. F. Hechtman, D. F. DeLair, J. Yao, D. L. Mandelker, D. T. Cheng, R. Chandramohan, A. S. Mohanty, R. N. Ptashkin, G. Jayakumaran, M. Prasad, M. H. Syed, A. B. Rema, Z. Y. Liu, K. Nafa, L. Borsu, J. Sadowska, J. Casanova, R. Bacares, I. J. Kiecka, A. Razumova, J. B. Son, L. Stewart, T. Baldi, K. A. Mullaney, H. Al-Ahmadie, E. Vakiani, A. A. Abeshouse, A. V. Penson, P. Jonsson, N. Camacho, M. T. Chang, H. H. Won, B. E. Gross, R. Kundra, Z. J. Heins, H. W. Chen, S. Phillips, H. Zhang, J. Wang, A. Ochoa, J. Wills, M. Eubank, S. B. Thomas, S. M. Gardos, D. N. Reales, J. Galle, R. Durany, R. Cambria, W. Abida, A. Cercek, D. R. Feldman, M. M. Gounder, A. A. Hakimi, J. J. Harding, G. Iyer, Y. Y. Janjigian, E. J. Jordan, C. M. Kelly, M. A. Lowery, L. G. T. Morris, A. M. Omuro, N. Raj, P. Razavi, A. N. Shoushtari, N. Shukla, T. E. Soumerai, A. M. Varghese, R. Yaeger, J. Coleman, B. Bochner, G. J. Riely, L. B. Saltz, H. I. Scher, P. J. Sabbatini, M. E. Robson, D. S. Klimstra, B. S. Taylor, J. Baselga, N. Schultz, D. M. Hyman, M. E. Arcila, D. B. Solit, M. Ladanyi, M. F. Berger, Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Nat Med 23, 703-713, 2017.

7. S. Kohsaka, M. Nagano, T. Ueno, Y. Suehara, T. Hayashi, N. Shimada, K. Takahashi, K. Suzuki, K. Takamochi, F. Takahashi, H. Mano, A method of high-throughput functional evaluation of EGFR gene variants of unknown significance in cancer. Sci Transl Med 9, eaan6566, 2017.

8. R. Tamaskovic, M. Schwill, G. Nagy-Davidescu, C. Jost, D. C. Schaefer, W. P. Verdurmen, J. V. Schaefer, A. Honegger, A. Pluckthun, Intermolecular biparatopic trapping of ErbB2 prevents compensatory activation of PI3K/AKT via RAS-p110 crosstalk. Nat Commun 7, 11672, 2016.

9. D. J. Slamon, W. Godolphin, L. A. Jones, J. A. Holt, S. G. Wong, D. E. Keith, W. J. Levin, S. G. Stuart, J. Udove, A. Ullrich, et al., Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science (New York, N.Y.) 244, 707-712, 1989.

10. S. J. McKenzie, K. A. DeSombre, B. S. Bast, D. R. Hollis, R. S. Whitaker, A. Berchuck, C. M. Boyer, R. C. Bast, Jr., Serum levels of HER-2 neu (C-erbB-2) correlate with overexpression of p185neu in human ovarian cancer. Cancer 71, 3942-3946, 1993.

11. M. F. Press, M. C. Pike, G. Hung, J. Y. Zhou, Y. Ma, J. George, J. Dietz-Band, W. James, D. J. Slamon, J. G. Batsakis, et al., Amplification and overexpression of HER-2/neu in carcinomas of the salivary gland: correlation with poor prognosis. Cancer Res 54, 5675-5682, 1994.

12. D. J. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shak, H. Fuchs, V. Paton, A. Bajamonde, T. Fleming, W. Eiermann, J. Wolter, M. Pegram, J. Baselga, L. Norton, Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. The New England journal of medicine 344, 783-792, 2001.

13. C. E. Geyer, J. Forster, D. Lindquist, S. Chan, C. G. Romieu, T. Pienkowski, A. Jagiello-Gruszfeld, J. Crown, A. Chan, B. Kaufman, D. Skarlos, M. Campone, N. Davidson, M. Berger, C. Oliva, S. D. Rubin, S. Stein, D. Cameron, Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. The New England journal of medicine 355, 2733-2743, 2006.

14. J. Baselga, J. Cortes, S. B. Kim, S. A. Im, R. Hegg, Y. H. Im, L. Roman, J. L. Pedrini, T. Pienkowski, A. Knott, E. Clark, M. C. Benyunes, G. Ross, S. M. Swain, Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. The New England journal of medicine 366, 109-119, 2012.

15. A. Goldhirsch, R. D. Gelber, M. J. Piccart-Gebhart, E. de Azambuja, M. Procter, T. M. Suter, C. Jackisch, D. Cameron, H. A. Weber, D. Heinzmann, L. D. Lago, E. McFadden, M. Dowsett, M. Untch, L. Gianni, R. Bell, C.-H. Köhne, A. Vindevoghel, M. Andersson, A. M. Brunt, D. Otero-Reyes, S. Song, I. Smith, B. Leyland-Jones, J. Baselga, 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open- label, randomised controlled trial. The Lancet 382, 1021-1028, 2013.

16. D. Cameron, M. Casey, C. Oliva, B. Newstat, B. Imwalle, C. E. Geyer, Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial. Oncologist 15, 924-934, 2010.

17. Hickinson DM, Klinowska T, Speake G, Vincent J, Trigwell C, Anderton J, Beck S, Marshall G, Davenport S, Callis R, Mills E, Grosios K, Smith P, Barlaam B, Wilkinson RW, Ogilvie D, AZD8931, an equipotent, reversible inhibitor of signaling by epidermal growth factor receptor, ERBB2 (HER2), and ERBB3: a unique agent for simultaneous ERBB receptor blockade in cancer. Clinical Cancer Research 16, 1159-1169, 2010.

18. P. Stephens, C. Hunter, G. Bignell, S. Edkins, H. Davies, J. Teague, C. Stevens, S. O'Meara, R. Smith, A. Parker, A. Barthorpe, M. Blow, L. Brackenbury, A. Butler, O. Clarke, J. Cole, E. Dicks, A. Dike, A. Drozd, K. Edwards, S. Forbes, R. Foster, K. Gray, C. Greenman, K. Halliday, K. Hills, V. Kosmidou, R. Lugg, A. Menzies, J. Perry, R. Petty, K. Raine, L. Ratford, R. Shepherd, A. Small, Y. Stephens, C. Tofts, J. Varian, S. West, S. Widaa, A. Yates, F. Brasseur, C. S. Cooper, A. M. Flanagan, M. Knowles, S. Y. Leung, D. N. Louis, L. H. Looijenga, B. Malkowicz, M. A. Pierotti, B. Teh, G. Chenevix- Trench, B. L. Weber, S. T. Yuen, G. Harris, P. Goldstraw, A. G. Nicholson, P. A. Futreal, R. Wooster, M. R. Stratton, Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 431, 525-526, 2004.

19. R. Bose, S. M. Kavuri, A. C. Searleman, W. Shen, D. Shen, D. C. Koboldt, J. Monsey, N. Goel, A. B. Aronson, S. Li, C. X. Ma, L. Ding, E. R. Mardis, M. J. Ellis, Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancer. Cancer Discov 3, 224-237, 2013.

20. J. Mazieres, S. Peters, B. Lepage, A. B. Cortot, F. Barlesi, M. Beau-Faller, B. Besse, H. Blons, A. Mansuet-Lupo, T. Urban, D. Moro-Sibilot, E. Dansin, C. Chouaid, M. Wislez, J. Diebold, E. Felip, I. Rouquette, J. D. Milia, O. Gautschi, Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol 31, 1997-2003, 2013.

21. J. W. Lee, Y. H. Soung, S. H. Seo, S. Y. Kim, C. H. Park, Y. P. Wang, K. Park, S. W. Nam, W. S. Park, S. H. Kim, J. Y. Lee, N. J. Yoo, S. H. Lee, Somatic mutations of ERBB2 kinase domain in gastric, colorectal, and breast carcinomas. Clin Cancer Res 12, 57-61, 2006.

22. T. Bekaii-Saab, N. Williams, C. Plass, M. V. Calero, C. Eng, A novel mutation in the tyrosine kinase domain of ERBB2 in hepatocellular carcinoma. BMC cancer 6, 278, 2006.

23. N. Cancer Genome Atlas Research, Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474, 609-615, 2011.

24. G. Guo, X. Sun, C. Chen, S. Wu, P. Huang, Z. Li, M. Dean, Y. Huang, W. Jia, Q. Zhou, A. Tang, Z. Yang, X. Li, P. Song, X. Zhao, R. Ye, S. Zhang, Z. Lin, M. Qi, S. Wan, L. Xie, F. Fan, M. L. Nickerson, X. Zou, X. Hu, L. Xing, Z. Lv, H. Mei, S. Gao, C. Liang, Z. Gao, J. Lu, Y. Yu, C. Liu, L. Li, X. Fang, Z. Jiang, J. Yang, C. Li, X. Zhao, J. Chen, F. Zhang, Y. Lai, Z. Lin, F. Zhou, H. Chen, H. C. Chan, S. Tsang, D. Theodorescu, Y. Li, X. Zhang, J. Wang, H. Yang, Y. Gui, J. Wang, Z. Cai, Whole-genome and whole-exome sequencing of bladder cancer identifies frequent alterations in genes involved in sister chromatid cohesion and segregation. Nat Genet 45, 1459-1463, 2013.

25. H. Greulich, B. Kaplan, P. Mertins, T. H. Chen, K. E. Tanaka, C. H. Yun, X. Zhang, S. H. Lee, J. Cho, L. Ambrogio, R. Liao, M. Imielinski, S. Banerji, A. H. Berger, M. S. Lawrence, J. Zhang, N. H. Pho, S. R. Walker, W. Winckler, G. Getz, D. Frank, W. C. Hahn, M. J. Eck, D. R. Mani, J. D. Jaffe, S. A. Carr, K. K. Wong, M. Meyerson, Functional analysis of receptor tyrosine kinase mutations in lung cancer identifies oncogenic extracellular domain mutations of ERBB2. Proc Natl Acad Sci U S A 109, 14476-14481, 2012.

26. S. M. Kavuri, N. Jain, F. Galimi, F. Cottino, S. M. Leto, G. Migliardi, A. C. Searleman, W. Shen, J. Monsey, L. Trusolino, S. A. Jacobs, A. Bertotti, R. Bose, HER2 activating mutations are targets for colorectal cancer treatment. Cancer Discov 5, 832- 841, 2015.

27. S. Breslin, M. C. Lowry, L. O'Driscoll, Neratinib resistance and cross-resistance to other HER2-targeted drugs due to increased activity of metabolism enzyme cytochrome P4503A4. Br J Cancer 116, 620-625, 2017.

28. J. De Greve, E. Teugels, C. Geers, L. Decoster, D. Galdermans, J. De Mey, H. Everaert, I. Umelo, P. In't Veld, D. Schallier, Clinical activity of afatinib (BIBW 2992) in patients with lung adenocarcinoma with mutations in the kinase domain of HER2/neu. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) 76, 123-127, 2012.

29. L. Gandhi, R. Bahleda, S. M. Tolaney, E. L. Kwak, J. M. Cleary, S. S. Pandya, A. Hollebecque, R. Abbas, R. Ananthakrishnan, A. Berkenblit, M. Krygowski, Y. Liang, K. W. Turnbull, G. I. Shapiro, J. C. Soria, Phase I study of neratinib in combination with temsirolimus in patients with human epidermal growth factor receptor 2-dependent and other solid tumors. J Clin Oncol 32, 68-75, 2014.

30. M. G. Kris, D. R. Camidge, G. Giaccone, T. Hida, B. T. Li, J. O'Connell, I. Taylor, H. Zhang, M. E. Arcila, Z. Goldberg, P. A. Janne, Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers: phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplified tumors. Ann Oncol 26, 1421-1427, 2015.

31. D. M. Hyman, S. A. Piha-Paul, H. Won, J. Rodon, C. Saura, G. I. Shapiro, D. Juric, D. I. Quinn, V. Moreno, B. Doger, I. A. Mayer, V. Boni, E. Calvo, S. Loi, A. C. Lockhart, J. P. Erinjeri, M. Scaltriti, G. A. Ulaner, J. Patel, J. Tang, H. Beer, S. D. Selcuklu, A. J. Hanrahan, N. Bouvier, M. Melcer, R. Murali, A. M. Schram, L. M. Smyth, K. Jhaveri, B. T. Li, A. Drilon, J. J. Harding, G. Iyer, B. S. Taylor, M. F. Berger, R. E. Cutler, Jr., F. Xu, A. Butturini, L. D. Eli, G. Mann, C. Farrell, A. S. Lalani, R. P. Bryce, C. L. Arteaga, F. Meric- Bernstam, J. Baselga, D. B. Solit, HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature 554, 189- 194, 2018.

32. S. Liu, S. Li, J. Hai, X. Wang, T. Chen, M. M. Quinn, P. Gao, Y. Zhang, H. Ji, D. A. E. Cross, K. K. Wong, Targeting HER2 Aberrations in Non-Small Cell Lung Cancer with Osimertinib. Clin Cancer Res, 2018.

33. W. J. Zuo, Y. Z. Jiang, Y. J. Wang, X. E. Xu, X. Hu, G. Y. Liu, J. Wu, G. H. Di, K. D. Yu, Z. M. Shao, Dual Characteristics of Novel HER2 Kinase Domain Mutations in Response to HER2-Targeted Therapies in Human Breast Cancer. Clin Cancer Res 22, 4859-4869, 2016.

34. A. B. Hanker, M. R. Brewer, J. H. Sheehan, J. P. Koch, G. R. Sliwoski, R. Nagy, R. Lanman, M. F. Berger, D. M. Hyman, D. B. Solit, J. He, V. Miller, R. E. Cutler, Jr., A. S. Lalani, D. Cross, C. M. Lovly, J. Meiler, C. L. Arteaga, An Acquired HER2T798I Gatekeeper Mutation Induces Resistance to Neratinib in a Patient with HER2 Mutant-Driven Breast Cancer. Cancer Discov 7, 575-585, 2017.

35. T. Akagi, K. Sasai, H. Hanafusa, Refractory nature of normal human diploid fibroblasts with respect to oncogene-mediated transformation. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 13567-13572, 2003.

36. B. Page, M. Page, C. Noel, A new fluorometric assay for cytotoxicity measurements in-vitro. Int J Oncol 3, 473-476, 1993.

37. M. T. Chang, T. S. Bhattarai, A. M. Schram, C. M. Bielski, M. T. A. Donoghue, P. Jonsson, D. Chakravarty, S. Phillips, C. Kandoth, A. Penson, A. Gorelick, T. Shamu, S. Patel, C. Harris, J. Gao, S. O. Sumer, R. Kundra, P. Razavi, B. T. Li, D. N. Reales, N. D. Socci, G. Jayakumaran, A. Zehir, R. Benayed, M. E. Arcila, S. Chandarlapaty, M. Ladanyi, N. Schultz, J. Baselga, M. F. Berger, N. Rosen, D. B. Solit, D. M. Hyman, B. S. Taylor, Accelerating Discovery of Functional Mutant Alleles in Cancer. Cancer Discov 8, 174-183, 2018.

38. R. K. Kancha, N. von Bubnoff, N. Bartosch, C. Peschel, R. A. Engh, J. Duyster, Differential sensitivity of ERBB2 kinase domain mutations towards lapatinib. PLoS One 6, e26760, 2011.

39. T. Trowe, S. Boukouvala, K. Calkins, R. E. Cutler, Jr., R. Fong, R. Funke, S. B. Gendreau, Y. D. Kim, N. Miller, J. R. Woolfrey, V. Vysotskaia, J. P. Yang, M. E. Gerritsen, D. J. Matthews, P. Lamb, T. S. Heuer, EXEL-7647 inhibits mutant forms of ErbB2 associated with lapatinib resistance and neoplastic transformation. Clin Cancer Res 14, 2465-2475, 2008.

40. K. Uchibori, N. Inase, M. Araki, M. Kamada, S. Sato, Y. Okuno, N. Fujita, R. Katayama, Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non- small-cell lung cancer. Nat Commun 8, 14768, 2017.

41. T. Kosaka, J. Tanizaki, R. M. Paranal, H. Endoh, C. Lydon, M. Capelletti, C. E. Repellin, J. Choi, A. Ogino, A. Calles, D. Ercan, A. J. Redig, M. Bahcall, G. R. Oxnard, M. J. Eck, P. A. Janne, Response Heterogeneity of EGFR and HER2 Exon 20 Insertions to Covalent EGFR and HER2 Inhibitors. Cancer Res 77, 2712-2721, 2017.

42. D. Planchard, K. H. Brown, D. W. Kim, S. W. Kim, Y. Ohe, E. Felip, P. Leese, M. Cantarini, K. Vishwanathan, P. A. Janne, M. Ranson, P. A. Dickinson, Osimertinib Western and Asian clinical pharmacokinetics in patients and healthy volunteers: implications for formulation, dose, and dosing frequency in pivotal clinical studies. Cancer chemotherapy and pharmacology 77, 767-776, 2016.

43. J. W. Yates, S. Ashton, D. Cross, M. J. Mellor, S. J. Powell, P. Ballard, Irreversible Inhibition of EGFR: Modeling the Combined Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationship of Osimertinib and Its Active Metabolite AZ5104. Molecular cancer therapeutics 15, 2378-2387, 2016.

44. S. Wind, D. Schnell, T. Ebner, M. Freiwald, P. Stopfer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Afatinib. Clinical pharmacokinetics 56, 235-250, 2017.

45. R. W. Sparidans, S. van Hoppe, J. J. Rood, A. H. Schinkel, J. H. Schellens, J. H. Beijnen, Liquid chromatography-tandem mass spectrometric assay for the tyrosine kinase inhibitor afatinib in mouse plasma using salting-out liquid-liquid extraction. Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 1012-1013, 118-123, 2016.

46. E. Y. Kim, E. N. Cho, H. S. Park, J. Y. Hong, S. Lim, J. P. Youn, S. Y. Hwang, Y. S. Chang, Compound EGFR mutation is frequently detected with co-mutations of actionable genes and associated with poor clinical outcome in lung adenocarcinoma. Cancer Biol Ther 17, 237-245, 2016.

47. S. Kobayashi, H. M. Canepa, A. S. Bailey, S. Nakayama, N. Yamaguchi, M. A. Goldstein, M. S. Huberman, D. B. Costa, Compound EGFR mutations and response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol 8, 45-51, 2013.

48. D. R. Boulbes, S. T. Arold, G. B. Chauhan, K. V. Blachno, N. Deng, W. C. Chang, Q. Jin, T. H. Huang, J. M. Hsu, S. W. Brady, C. Bartholomeusz, J. E. Ladbury, S. Stone, D. Yu, M. C. Hung, F. J. Esteva, HER family kinase domain mutations promote tumor progression and can predict response to treatment in human breast cancer. Molecular oncology 9, 586-600, 2015.

49. R. Mishra, A. B. Hanker, J. T. Garrett, Genomic alterations of ERBB receptors in cancer: clinical implications. Oncotarget 8, 114371-114392, 2017.

50. J. D. Hainsworth, F. Meric-Bernstam, C. Swanton, H. Hurwitz, D. R. Spigel, C. Sweeney, H. Burris, R. Bose, B. Yoo, A. Stein, M. Beattie, R. Kurzrock, Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. J Clin Oncol 36, 536-542, 2018.

51. D. J. Zabransky, C. L. Yankaskas, R. L. Cochran, H. Y. Wong, S. Croessmann, D. Chu, S. M. Kavuri, M. Red Brewer, D. M. Rosen, W. B. Dalton, A. Cimino-Mathews, K. Cravero, B. Button, K. Kyker- Snowman, J. Cidado, B. Erlanger, H. A. Parsons, K. M. Manto, R. Bose, J. Lauring, C. L. Arteaga, K. Konstantopoulos, B. H. Park, HER2 missense mutations have distinct effects on oncogenic signaling and migration. Proc Natl Acad Sci U S A 112, E6205- 6214, 2015.

52. X. Xu, C. De Angelis, K. A. Burke, A. Nardone, H. Hu, L. Qin, J. Veeraraghavan, V. Sethunath, L. M. Heiser, N. Wang, C. K. Y. Ng, E. S. Chen, A. Renwick, T. Wang, S. Nanda, M. Shea, T. Mitchell, M. Rajendran, I. Waters, D. J. Zabransky, K. L. Scott, C. Gutierrez, C. Nagi, F. C. Geyer, G. C. Chamness, B. H. Park, C. A. Shaw, S. G. Hilsenbeck, M. F. Rimawi, J. W. Gray, B. Weigelt, J. S. Reis-Filho, C. K. Osborne, R. Schiff, HER2 Reactivation through Acquisition of the HER2 L755S Mutation as a Mechanism of Acquired Resistance to HER2-targeted Therapy in HER2(+) Breast Cancer. Clin Cancer Res 23, 5123-5134, 2017.

53. C. X. Ma, R. Bose, F. Gao, R. A. Freedman, M. L. Telli, G. Kimmick, E. Winer, M. Naughton, M. P. Goetz, C. Russell, D. Tripathy, M. Cobleigh, A. Forero, T. J. Pluard, C. Anders, P. A. Niravath, S. Thomas, J. Anderson, C. Bumb, K. C. Banks, R. B. Lanman, R. Bryce, A. S. Lalani, J. Pfeifer, D. F. Hayes, M. Pegram, K. Blackwell, P. L. Bedard, H. Al-Kateb, M. J. C. Ellis, Neratinib Efficacy and Circulating Tumor DNA Detection of HER2 Mutations in HER2 Nonamplified Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 23, 5687-5695, 2017.

54. S. S. Ramalingam, J. C. Yang, C. K. Lee, T. Kurata, D. W. Kim, T. John, N. Nogami, Y. Ohe, H. Mann, Y. Rukazenkov, S. Ghiorghiu, D. Stetson, A. Markovets, J. C. Barrett, K. S. Thress, P. A. Janne, Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36, 841-849, 2018.

55. E. F. Smit, S. Peters, R. Dziadziuszko, U. Dafni, J. Wolf, B. Wasąg, W. Biernat, S. Finn, R. Kammler, Z. Tsourti, M. Rabaglio- Poretti, B. U. Ruepp, H. Roschitzki-Voser, R. A. Stahel, E. Felip, A single-arm phase II trial of afatinib in pretreated patients with advanced NSCLC harboring a HER2 mutation: The ETOP NICHE trial. Journal of Clinical Oncology 35, 9070-9070, 2017.

56. M. de Martino, D. Zhuang, T. Klatte, M. Rieken, M. Roupret, E. Xylinas, T. Clozel, M. Krzywinski, O. Elemento, S. F. Shariat, Impact of ERBB2 mutations on in vitro sensitivity of bladder cancer to lapatinib. Cancer Biol Ther 15, 1239-1247, 2014.

57. O. Metzger-Filho, EP Winer, I Krop, Pertuzumab: optimizing HER2 blockade. Clinical Cancer Research 19, 5552-5556, 2013.

58. PR Pohlmann, IA Mayer, R Mernaugh, Resistance to Trastuzumab in Breast Cancer. Clinical Cancer Research 15, 7479-7491, 2009.

59. Ramirez RD, Sheridan S, Girard L, Sato M, Kim Y, Pollack J, Peyton M, Zou Y, Kurie JM, Dimaio JM, Milchgrub S, Smith AL, Souza RF, Gilbey L, Zhang X, Gandia K, Vaughan MB, Wright WE, Gazdar AF, Shay JW, Minna JD, Immortalization of human bronchial epithelial cells in the absence of viral oncoproteins. Cancer Res 64, 9027-9034, 2004.

60. Sato M, Vaughan MB, Girard L, Peyton M, Lee W, Shames DS, Ramirez RD, Sunaga N, Gazdar AF, Shay JW, Minna JD, Multiple oncogenic changes (K-RAS(V12), p53 knockdown, mutant EGFRs, p16 bypass, telomerase) are not sufficient to confer a full malignant phenotype on human bronchial epithelial cells. Cancer Res 66, 2116-2128, 2006.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る