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Micro-RNA-142-5pがPTEN制御を伴うPI3K/AKT pathwayの働きを介して口腔扁平上皮がんの腫瘍進展に与える影響

飯泉, 成一郎 筑波大学 DOI:10.15068/0002005616

2022.11.24

概要

１－１　口腔扁平上皮がんについて
　口腔がんは口腔内に発生する悪性新生物であり、口腔がんの90％以上は口腔扁平上皮がん(oral squamous cell carcinoma; OSCC)である1。OSCCは、世界で8番目に多いがん種であり、これは全てのがんの約1～２%を占めている。また、男女比は3:2で男性に多く、年齢的には60歳代に最も多いとされている2。OSCCに関する広範な研究が行われていまだ続けられており、近年は新たな治療薬として免疫チェックポイント阻害剤も口腔がんの適用となっている。集学的治療の進歩によってOSCC患者の5年生存率は、20年ほど前では50%以下と報告されていたが3、最近では約66%程まで向上していると報告されている4。この事は非常に喜ばしいものであるが、まだ十分に向上の余地があると考えられる。

１－２　がんとPTEN
　扁平上皮がんに関与する最もよく知られた癌抑制因子の一つであるPhosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10（PTEN）は、ホスファチジルイノシトール3, 4, 5-三リン酸（PIP3）を主な基質とするホスファターゼである5, 6。PTENの遺伝子/タンパク質レベルでの異常は、様々ながん種で確認されており7、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）/AKT経路は、PTENによって制御されている重要ながん抑制経路である8。AKTはリン酸化によって活性化され、遊走、浸潤、アポトーシス等の制御に機能する9。PTENは、PIP3を脱リン酸化してホスファチジルイノシトール-4, 5-ニリン酸（PIP2）に変換し、その結果、AKTのリン酸化が解除され、不活性化される。したがって、PTENを制御することで発がんを抑制できる可能性がある。

１－３　がんとmicroRNA
　microRNA（miRNA）は、メッセンジャーRNA（mRNA）の3'非翻訳領域（UTR）に相補的に結合し、翻訳を阻害したり、mRNAの分解を促進したりすることで、転写後のレベルで遺伝子の発現を制御する短いノンコーディングRNAである10。近年の研究で、相補的な配列をもつターゲットmRNAの転写後の遺伝子発現を調節し、遺伝子を抑制的に制御するよう働くことが明らかとされてきている。現在では、2600種以上のヒトの成熟miRNAの存在が確認されており、mRNAの5'UTRやタンパク質をコードする部分にmiRNAの結合部位が存在することが明らかになっている11。がんにおいて発現異常を起こしているmiRNAを同定することの重要性は増している。複数の研究により、miRNAが細胞の発生、分化、増殖、代謝、アポトーシスに関与していること、そしてがんにも関与していることが示されている12-15。例えば、OSCCでは、miR-10aとmiR-133a-3pががんの促進と抑制に関与している16, 17。同様に、miR-142-5pは、大腸がんや腎細胞がんでがんを促進するOnco miRNA（oncomiR）として報告されており18, 19、子宮頸がんなどではがんを抑制するsuppressor miRNAとしても報告されている20。いくつかの報告では、miR-142-5pがPTENを制御し、特定のがん種で腫瘍の進行や細胞の機能に関与していることが示されている21, 22。しかし、OSCCとmiR-142-5pの関係については報告されていない。がんの治療において最も重要なことが早期発見であることは明確であるが、現在の医療ではどうしても発見が遅れてしまうことがある事もまた事実である。OSCCとmiR-142-5pとの関連が明らかになれば、将来的にmiR-142-5pを利用した、臨床検査によるOSCCの早期発見や治療方法が確立される可能性がある。

１－４　研究目的
　本研究の目的は、OSCCにおけるmiRNAの発現を包括的に調査し、OSCCの腫瘍進展において特定のmiRNAが機能するメカニズムを明らかにすることである。

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参考文献

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