Prognostic role of the innate immune signature CD163 and

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要
報告番号

甲 乙 第

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号

氏

名

案

納

忠

譜

主 論 文 題 名
Prognostic role of the innate immune signature CD163 and “eat me” signal calreticulin in
clear cell renal cell carcinoma
（淡明細胞型腎細胞癌における自然免疫系マーカーCD163とイートミーシグナルのカル
レティキュリンが予後に及ぼす役割）
（内容の要旨）
淡明細胞型腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma:ccRCC）の治療はここ十数年で免
疫療法の時代から分子標的薬の時代へ、さらに免疫チェックポイント阻害薬併用の時代
へと大きく変化してきている。免疫チェックポイント阻害薬は獲得免疫に関与している
が、近年自然免疫系が注目を集め他癌においては薬剤の開発も行われている。しかしな
がらccRCCにおいては自然免疫環境が与える影響は未だ十分に理解されていない。本研
究ではccRCCの自然免疫環境に注目し予後への影響を解明することを目的とした。
213例のccRCCの原発巣の手術検体と47例の転移巣の手術検体からなる260例を3つの異
なるコホートに分けて検討を行った。まず260の検体の腫瘍中心部を採取して組織マイク
ロ ア レ イ を 作 成 し、代 表 的 な 自 然 免 疫 系 の マ ー カ ー と し て 知 ら れ るCD68、CD163、”
don’t eat me”シグナルCD47、“eat me”シグナルcalreticulin、signal regulatory protein αの
5つの免疫組織染色を行った。免疫組織染色後は高解析度デジタルスライドスキャナーに
て取り込み、機械化されたイメージ解析システム機器による定量的なシングルセル解析
を行った。次に55例の検体を用いて次世代シーケンサーで160の癌関連遺伝子の変異を統
合的に解析した。
原 発 巣105例 を 検 討 した コ ホ ー ト1に お い て5つ の マ ー カ ーの う ち、CD163の 高 発 現と
calreticulinの低発現がccRCCの不良な予後と関連し、CD163とcalreticulinの発現パターン
による新たなリスク分類を作成して自然免疫リスクグループと名付けた。高リスク群を
CD163高発現かつcalreticulin低発現、中間リスクをCD163とcalreticulinどちらも高発現ま
たは低発現、低リスク群をCD163低発現かつcalreticulin高発現と分類することで、ccRCC
患者の予後と悪性度の層別化が可能で、特に分子標的薬の治療を受けた患者の生命予後
と関連が強かった。また、転移巣47例のコホート2において自然免疫環境と予後との関連
を検討し、臓器別の違いは見られるものの転移巣はより高い自然免疫リスクを持ち、特
に肺転移では50％が高リスク群に分類されることが示された。本研究の結果について検
証するためにバリデーションデータセット108例のコホート３を用いて検討したところ、
コホート１と同様に自然免疫リスクグループがccRCCの予後を層別化した。ゲノム変異
の解析においてはTP53/Cellサイクルの変異が自然免疫の高リスクグループにより多く見
られた。
本研究の結果はccRCCの自然免疫に関する免疫および遺伝的な知見を深め、分子標的
薬への感受性や治療選択における有益な情報を与え、自然免疫に焦点を当てた将来的な
治療法の開発に貢献するものと期待される。 ...