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Use of Immunostaining for the diagnosis of Lymphovascular invasion in superficial Barrett’s esophageal adenocarcinoma

細野, 功 名古屋大学

2021.04.01

概要

【緒言】
　食生活の欧米化やHelicobacter pylori感染率の低下等を背景に胃食道逆流症患者が増加し、本邦においてもBarrett食道腺癌(Barrett’s esophageal adenocarcinoma、以下BEA)が増加傾向にある。内視鏡的切除や手術後の治療効果判定を行う上で、リンパ節転移や遠隔転移と関連する脈管侵襲の正確な診断が重要であるが、表在型BEA全例に免疫染色を施行して深達度毎に脈管侵襲を検討した報告はない。そこで表在型BEAの脈管侵襲診断における免疫染色の有用性を明らかにすることとした。

【対象及び方法】
　2007年1月から2018年7月までに名古屋大学医学部附属病院で新規に診断された表在型BEA患者49例のうち、他院治療例や術前化学療法症例を除外し内視鏡的切除術または手術が施行された41例を今回の検討の対象とした。対象症例のパラフィン包埋された切除標本から3㎛間隔の連続切片を作製し、Hematoxylin and eosin(H-E)染色及びリンパ管内皮マーカーであるD2-40と血管内皮マーカーであるCD31を用いて全例に免疫染色を行った。脈管侵襲の評価は、消化管病理に精通した2名の病理専門医が臨床情報を伏せた状況下で独立してH-E染色標本及び免疫染色標本の両方を鏡検して行った。深達度毎の脈管侵襲陽性率及び免疫染色を追加した場合の陽性率の変化、脈管侵襲陽性症例の病理学的特徴、リンパ節転移及び再発症例、治療後経過(全生存率、疾患特異的生存率、無再発生存率)について検討を行った。更に粘膜下層(SM)浸潤例は粘膜筋板からの浸潤距離500㎛未満と500㎛以上に2分化した場合の臨床病理学的特徴についても検討した。

【結果】
　脈管侵襲に関してはH-E染色標本のみの診断で41例中7例の陽性(陽性率17.1%)を認め、いずれも深達度SM以深の症例であった。D2-40及びCD31による免疫染色を追加することで、SM1症例で2例、SM3症例で1例新たに陽性となり、合計10例(陽性率24.4%)で脈管侵襲陽性となった。深達度毎の脈管侵襲陽性率はsuperficial muscularis mucosa(SMM)、lamina propria mucosa(LPM)、deep muscularis mucosa (DMM)でそれぞれ0%、SM175％、SM228.6%、SM355.6%であった。免疫染色を追加することで陽性率が7.3%上昇した。
　免疫染色を追加したことで脈管侵襲陽性となった症例には、リンパ管内皮細胞が非常に薄いために通常のH-E染色では認識が困難であったSM1症例や腫瘍量が多く腫瘍浸潤部の脈管侵襲が認識できなかったSM3症例等が含まれていた。脈管侵襲陽性部位の分布については一定の傾向を認めなかった。
　ESD後の追加治療2例を含む外科手術30症例における郭清されたリンパ節の検討では、リンパ節転移陽性例は3例認め、全体41例の7.3%を占めていた。再発例は3例認めた。脈管侵襲についてはリンパ節転移陽性3例中2例で、再発症例は3例全例で陽性であった。
　深達度をT1a(M)及びT1b(SM)に分けた際の全生存率、疾患特異的生存率及び無再発生存率においてはいずれも両群間に有意差を認めなかったが、T1bで再発率が高い傾向にあった(Figure1)。
　SM浸潤距離500㎛未満と500㎛以上に細分化した場合、前者は外科的切除を行ったSM1症例4例と内視鏡的切除を行って浸潤距離が400㎛であった1例の計5例、後者は外科的切除を行った15例であった。脈管侵襲陽性例はそれぞれ3例(60%)、7例(46.7%)を認めた。

【考察】
　今回、当院で内視鏡的切除または手術を行った表在型BEA41例全例にD2-40及びCD31を用いて免疫染色を施行し、深達度毎の脈管侵襲陽性率及びH-E染色標本に免疫染色を追加した場合の脈管侵襲陽性率の変化を評価した。悪性腫瘍においてリンパ節転移及び遠隔転移と直接的に関係する腫瘍原発巣の要因の1つが脈管侵襲である。従って、脈管侵襲をいかに正確に診断するかが転移を予測する上で重要な指標と考えられるが、本邦におけるBEA症例の脈管侵襲陽性率に関する報告は少ない。今回の我々の検討では、深達度毎の脈管侵襲陽性率についてSMM、LPM、DMMは0%、SM1: 75%、SM2: 28.6%、SM3: 55.6%で、深達度SM1以上で脈管侵襲陽性例を認めた。さらに、免疫染色を追加することで陽性率が7%上昇し、SM1症例において脈管侵襲陽性率が25%から75%に上昇していた。
　実臨床では、BEAに対する病理診断はHE染色標本主体で行われることが多く、極めて微小なリンパ管・静脈侵襲や脈管内皮細胞が同定しにくい場合、腫瘍中心部で間質反応による線維化が強い病巣内に埋没している場合、組織標本作製に伴うアーチファクトがある場合などは特に評価が困難である。これら様々な原因によりH-E染色標本のみでの脈管侵襲評価には限界があり、免疫染色を追加することでSM浸潤病変における脈管侵襲陽性率の上昇につながったものと考えられた。
　本検討では深達度DMMまでは脈管侵襲陽性例を認めなかったが、SM浸潤症例において免疫染色を追加することで脈管侵襲が新たに陽性となる症例が見受けられた。内視鏡的切除後の追加治療を検討する上で、免疫染色を追加することによってSM1症例において脈管侵襲陽性例が増加したことは重要である。また、再発率の高いT1b症例における再発予測をする上で、脈管侵襲の有無を検討することは意義がある。特に内視鏡的切除検体では積極的に免疫染色で評価することで適切な追加治療の提示を可能とし、不必要な手術を避けることにもつながるため、患者にとっても利益が大きいと考えられる。
　本研究のlimitationは単施設のretrospectiveな検討であり、症例数が少ないことが挙げられる。前向き多施設共同研究により更なる症例蓄積・検討が必要である。

【結論】
　表在型BEAの脈管侵襲診断にはH-E染色による診断のみならず免疫染色を併用することは有用である。特に内視鏡的切除検体は追加治療を検討する上で正確な脈管侵襲評価が必要であり、積極的に免疫染色を追加するべきである。

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