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原因不明のSilver-Russell症候群患者における遺伝学的原因の解明

井上, 毅信 東京大学 DOI:10.15083/0002005089

2022.06.22

概要

[序文]
　Sliver-Russell症候群(SRS)は出生前後の成長障害や特徴的な身体所見を呈し、臨床症状の組み合わせで診断される。近年、Netchine-Harbison clinical scoring system(NH-CSS)が臨床診断基準として採用され、NH-CSSの6項目の臨床的特徴のうち4項目以上を満たした場合にSRSと診断されるが、満たしたのが3項目でもSRSが疑わしい患者に対しても、SRSの遺伝学的検査を行うことを検討すべきとされている。
　SRSの主要な遺伝学的原因は、11p15上に存在するH19-differentially methylated region (DMR)の低メチル化(H19-hypo)と7番染色体母性片親性ダイソミー(UPD(7)mat)である。それらの遺伝学的原因をともに認めないSRS患者の一部において、SRS以外のインプリンティング異常症や病的なコピー数異常などが同定される。
　SRSの表現型を持つ患者において病的なコピー数異常を検索した報告は複数あるが、(1)患者の臨床情報が不十分(2)検索するコホートからSRS以外のインプリンティング異常症が除外されていない(3)コホートが小規模といった問題点があった。
　16番染色体母性片親性ダイソミー(UPD(16)mat)は1対の16番染色体を母のみから受け継ぐ。16番染色体以外に構造異常を認めない生産のUPD(16)mat患者は49人報告されている。UPD(16)mat患者は早産・成長障害・先天性心疾患・尿道下裂といった非特異的な症状を呈し、その症状のいくつかはSRSとオーバーラップする。しかし、原因不明のSRS患者におけるUPD(16)matの頻度やUPD(16)matとSRS患者の表現型の違いを詳細に検討した報告はなかった。
　そこで我々は遺伝学的原因が不明のSRS患者を対象とし、病的なコピー数異常とUPD(16)matを検索し、それぞれの頻度と臨床像の特徴を明らかにした。

[目的-1]
　原因不明のSRS患者における病的なコピー数異常を持つ患者の頻度と、その臨床像の特徴を明らかにする。

[方法-1]
　2002年から2016年にSRSを疑われ紹介された292人のうち、82人を対象とした。82人はすべてH19-hypo・UPD(7)matが除外されており、かつ既知のインプリンティング異常症に関係する6か所のDMRのメチル化係数が全て正常範囲内であった。82人中54人はNH-CSSを4項目以上満たし(SRS-compatible)、28人はNH-CSSは3項目のみ満たし、SRS患者に多く認める逆三角形の顔貌または第5指の内彎・短縮も認めSRSが疑われた(SRS-like)。
　病的なコピー数異常の検索はarray comparative genomic hybridization (aCGH)法で行った。

[結果-1]
　我々は、54人のSRS-compatible群で3人(5.6%[患者1:4p欠失症候群;患者2:18トリソミーモザイク;患者3:19q13.11欠失症候群])、28人のSRS-like群で2人(7.1%[患者4、5:Williams症候群])病的なコピー数異常を持つ患者を同定した。患者1は在胎34週で出生し、重症新生児仮死と脳室周囲白質軟化症を伴っていた。また、NH-CSSの4項目に加え、前頭部に連続する幅広い鼻稜・重度の運動・言語発達遅滞・心房中隔欠損症・てんかん・難聴といった4p欠失症候群に特徴的な所見も伴っていた。患者2は、NH-CSSの5項目の所見に加え心室中隔欠損症を認めたが、18トリソミーに特徴的な所見である折り重なり指や揺り椅子状の足底を認めなかった。患者3は、NH-CSSの4項目に加えて、後頭部の皮膚欠損といった19q13.11欠失症候群に特徴的な所見も認めた。患者4と5はNH-CSSの3項目を認めたが、Williams症候群に特徴的な心血管疾患・高カルシウム血症・関節の過可動性・眼窩周囲の膨らみを認めなかった。病的なコピー数異常を認めた5人の患者のうち、先天性心疾患は2人に同定された。運動発達遅滞・言語発達遅滞は患者2以外の全例に認めた。

[考察-1]
　患者1に認めた発達遅滞やてんかんは、4p欠失症候群の症状としてではなく、SRSに合併した神経学的後遺症として認識されていた。神経学的後遺症の存在が原疾患の診断を困難とし、非特異的臨床像を持つSRSと臨床診断されることにつながることを示す。患者2で同定された18トリソミーモザイクの表現型は典型的な18トリソミーの表現型からほぼ正常まで様々と報告されている。患者3で同定された19q13.11欠失症候群や、患者4、5で認めた非典型的なWilliams症候群はSRSと類似した臨床像を呈することが報告されている。18トリソミーモザイク・19q13.11欠失症候群・非典型的なWilliams症候群をSRSの鑑別診断として考慮する必要がある。
　次に、同定した病的なコピー数異常を持つ患者の臨床的特徴の頻度を、過去に報告されたH19-hypo・UPD(7)mat患者と比較した。病的なコピー数異常を持つ患者における先天性心疾患の頻度は、H19-hypo・UPD(7)mat患者と比較して有意に高かった。また、患者2以外の病的なコピー数異常を持つ患者は全て、中等度から重度の発達遅滞を来した一方で、H19-hypo・UPD(7)mat患者のほとんどは発達遅滞を認めないか、認めたとしても軽度であった。病的なコピー数異常を持つ患者において、先天性心疾患や明らかな発達遅滞を合併する頻度が高いことが示された。

[小括-1]
　我々は、54人のSRS-compatible患者と28人のSRS-like患者を対象としてコピー数解析を行った結果、病的なコピー数異常をSRS-compatible患者の5.6%、SRS-like患者の7.1%に同定した。本検討により、神経学的後遺症の存在が原疾患の診断を困難とし、非特異的臨床像を持つSRSと臨床診断されることにつながる場合があること、18トリソミーモザイク・19q13.11欠失症候群・非典型的なWilliams症候群をSRSの鑑別診断として考慮する必要性が示された。また、先天性心疾患や明らかな発達遅滞を認めるSRS表現型患者に対しては、コピー数解析を考慮すべきである。

[目的-2]
　原因不明のSRS患者におけるUPD(16)matの頻度と、その臨床像の特徴を明らかにする。

[方法-2]
　我々は前半の研究からさらに患者を集積した結果、2002年から2017年にSRSを疑われて紹介された患者は330人となった。そのうち94人を今回の研究の対象とした。94人はすべて、H19-hypo・UPD(7)matが除外され、既知のインプリンティング異常症に関係する6か所のDMRのメチル化係数が全て正常範囲内であり、aCGH法を用いたコピー数解析で病的なコピー数異常を認めなかった。94人中63人はNH-CSSを4項目以上満たし(SRS-compatible)、31人はNH-CSSの3項目と逆三角形の顔貌または第5指の内彎・短縮を認めSRSが疑われた(SRS-like)。
　UPD(16)matの検索のために、最初に父由来アレルでメチル化されている16番染色体上のZNF597:TSS-DMRに対して、パイロシークエンス法でメチル化解析を行い、メチル化異常を認めた患者は16番染色体のマイクロサテライトマーカー解析を行った。さらに、aCGH・single nucleotide polymorphismアレイによる解析を行った。

[結果-2]
　我々は、SRS-compatible群で2人(3.2%)にUPD(16)matを同定した。一方、SRS-like群では同定されなかった。患者1は男児で、胎児発育不全のために在胎27週に緊急帝王切開で出生した。NH-CSSは4項目満たし、心室中隔欠損症・尿道下裂・停留精巣を合併していた。患者2は女児で、妊娠29週に切迫早産のために帝王切開で出生した。NH-CSSを5項目満たした。

[考察-2]
　UPD(16)matとSRSの臨床像はオーバーラップするため、本報告と既報を合わせたUPD(16)mat患者と既報のH19-hypo・UPD(7)mat患者の臨床像を比較した。UPD(16)mat患者の在胎週数の中央値はH19-hypo・UPD(7)mat患者よりも早かった。また、UPD(16)mat患者のsmall for gestational ageの頻度はH19-hypo・UPD(7)mat患者よりも有意に低く、先天性心疾患の頻度はH19-hypo・UPD(7)mat患者よりも有意に高かった。

[小括-2]
　我々は63人のSRS-compatible患者の中で2人(3.2%)のUPD(16)mat患者を同定した。UPD(16)matの臨床像の特徴を考慮し、H19-hypo・UPD(7)mat・他のインプリンティング異常症・病的なコピー数異常を認めない原因不明のSRS表現型患者に対しては、UPD(16)matの検索を検討するべきである。

[結論]
　我々は臨床診断基準に基づきSRSと診断されていた患者7人に、病的なコピー数異常やUPD(16)matを同定した。これらの異常は、他施設で原因不明SRSとされている患者にも存在する可能性があり、このような遺伝学的異常の同定は、当該患者の遺伝カウンセリング・合併症予測・治療法選択に有用と考えられる。本研究により、SRS発症におけるH19-hypo・UPD(7)mat以外のゲノム・エピゲノム異常の重要性が明確となった。

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