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ワルファリンとトルバプタン併用時における薬物間相互作用の発見とそのメカニズムの解明

齊藤 将之 Saito Masayuki 名古屋市立大学

2021.03.24

概要

日本は現在世界でも有数の超高齢国家であり、内閣府が平成30年度に発表した高齢社会白書の試算では今後さらに高齢者人口の増大が予想されている[1]。高齢になるにつれヒトは一般的に様々な病気に罹患し、薬を内服するようになる。そして内服薬の種類も年齢と共に増加する傾向が見られ国内の報告では65歳以上の患者は平均6.6剤の薬を内服しており、薬剤による有害事象発生率も10 %を超えているという報告がある[2]。これらの報告にあるように患者は多剤を併用している事が多く、これら薬剤による有害事象も決して少なくない事から臨床において薬剤師は多剤併用による薬物間相互作用を常に考慮し、患者の安全と有効な薬物療法のために副作用や薬物間相互作用の可能性を他の医療スタッフに伝えなければならない。

理由として薬物間相互作用は現代の薬物療法においても重要な項目であり、過去には1993年に起きたソリブジン事件では15名の方が亡くなった事を機に医薬品添付文章の項目に薬物相互作用の項目が追加された。また2014年には「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン」が公表され、2018年にも内容が更新されるなど[3]臨床薬剤師にとって薬物間相互作用を考慮する事は多剤を併用する現代の薬物療法においても重要である。

一方で日本人の死因の2位は心疾患である。厚労省が平成29年に発表した死因分類では、心疾患による死亡率の内訳はとりわけ心不全による死亡率が高くなっている[4]。心不全は既往の疾患に不随して発症する場合が多く、とりわけ心房細動を発症している患者に併発するケースが多い。近年のサーベイランス報告では心房細動は1960年代より有病率が4倍、罹患率が3.5倍に上昇しており[5]、また心房細動を発症すると心不全発症のリスクが5倍、死亡率が1.5倍上昇するというメタ解析がある[6]。

心房細動、心不全の治療には共に薬物療法が行われ、心房細動では抗凝固薬であるワルファリンが使用される。
ワルファリンは1943年に合成が成功し、半減期は30-40時間程度[7]、血漿タンパク質に90 %以上結合する事が報告されている[8]。またワルファリンはラセミ体であるが、S体のワルファリンが強力な抗凝固活性を有し、ほぼCYP2C9のみで代謝される[9]。ワルファリンの効力は薬物-薬物間相互作用や薬物-食品相互作用など様々な影響を受けるため慎重な用量調整が必要な事から[10,11,12]、薬剤師はワルファリンの用量調整方法に関する知識や薬物間相互作用の因子に関して熟知していなければならない。ワルファリンの薬理作用としてワルファリンは肝臓でビタミンK依存性凝固因子である第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子の生合成の阻害する事により抗凝固効果を示す。近年ワルファリンに変わる新規経口抗凝固薬(DOAC)はトロンビンや第Ⅹa因子を直接阻害することにより効果を発揮する[13]。

DOACはワルファリンと比較して薬物間相互作用を生じるリスクが少なく、用量調節も適宜する必要がないため利便性は高いが、全体的には依然としてワルファリンによる薬物療法が多い[14]。理由としてワルファリンはDOACと比較して薬価が安い事、また長い間臨床で用いられてきた歴史がある事、安価な拮抗薬が存在する事、ワルファリンにのみ適応のある疾患がある事、そしてワルファリンにはPTINRという明確な薬効の指標があるのに対し、DOACには明確な薬効の指標が無いのが特徴である。そして抗凝固薬の重大な副作用である危機的出血のリスクを検討した報告ではDOACが低いとする報告やワルファリンの方が低いとする報告もあり[15,16]、現在も議論が続いている。

一方で心不全の治療薬の一つには利尿薬があり、その中でも効力の強いループ利尿薬が頻用される。しかしループ利尿薬の効果が不十分な場合には利尿薬の漸増をしなければならない場合があり、そのような患者は予後が不良であるという報告がある[17]。さらにループ利尿薬内服量の増加は腎機能を低下させ心血管イベントや死亡率の上昇が報告されていることから[18]、患者の循環管理や薬物療法には注意が必要である。しかし2010年、従来の利尿薬とは異なる薬理作用を持つトルバプタン(サムスカ®)が発売された。薬理作用としては集合管からの水分の再吸収を阻害して利尿作用を示す。またトルバプタンは腎機能を低下させず、長期使用により心不全患者の再入院率の低下を示唆する報告がある[19]。

トルバプタンは主にCYP3A4で代謝され、半減期が6時間程度と短く体内に蓄積されない薬剤であり、血漿タンパク質には90 %以上結合する事が報告されている[20]。
過去の報告においてワルファリンとトルバプタンは併用で内服しても薬力学・薬物動態学的相互作用はないと報告されている[21,22]。

しかし、臨床で両薬剤を併用する患者の経過を観察していると、トルバプタン内服開始後の採血にてワルファリンの抗凝固効果を示す指標であるPT-INRが急激に延長する患者が散見された。そこで本研究において第一章では、ワルファリンとトルバプタンを併用で内服する患者のPT-INRの変化をワルファリン単独内服群と比較して検討した。第二章では患者の血清サンプルを用いてワルファリンの血中濃度を測定し、in vitroにおける両薬剤間の薬物間相互作用の機序を検討した。

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参考文献

1. 内閣府 世界の高齢化率の推移平成30年版高齢社会白書 https://www8.cao.go.jp/kourei/whitepaper/w2018/html/zenbun/s1_1_2.h tml

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