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Effects of β1-adrenergic receptor blockade on the cerebral microcirculation in the normal state and during global brain ischemia/reperfusion injury in rabbits

浅野 伸将 山梨大学 DOI:info:doi/10.34429/00004839

2020.09.28

概要

（研究の目的）
虚血性脳障害は、世界中で多くの人が罹患し主要な死亡原因となっている。様々な薬が虚血性脳障害に対し神経保護作用を有するか研究されており、動物実験モデルを使用した研究では、β1 アドレナリン受容体遮断薬が脳血管系に潜在的な保護効果を持つことが示唆されている。作用機序として、アポトーシスや炎症反応の抑制などの神経保護効果にはいくつかのメカニズムが提案されているが、正確なメカニズムは明らかになっていない。

β1 アドレナリン受容体遮断の薬理作用が、虚血性脳障害に対する治療となり得る可能性があるにもかかわらず、脳微小血管系に対して直接的にどのような影響を及ぼすか研究されていない。この研究の目的は、選択的β１アドレナリン受容体遮断薬であるランジオロールが正常状態と虚血再灌流状態の脳血管に対しどのような影響を与えるか、クラニアルウインドウ法を用いて調べることである。

（方法）
日本シロウサギを用いた。耳に静脈ラインを確保し、静脈麻酔で導入、維持した。気管切開後挿管し、人工呼吸器で血中二酸化炭素分圧が 35～45mmHg になるように調節した。ウサギを腹臥位にして頭部を切開し、マイクロモーターで開頭した後、硬膜を切除し脳血管を露出した後クラニアルウインドウを作成した。脳虚血モデルは腕頭動脈、左総頚動脈、左鎖骨下動脈を露出し 15 分遮断することで作成した。

実験１：10− 14, 10 − 12, 10 − 10, 10 −8, 10 −6, 10− 4 mol/L のランジオロールをクラニアルウインドウに灌流し正常の脳血管に対してどのように作用するのか調べた。ランジオロールを投与する直前の血管径をベースラインとした。ランジオロール投与後 5 分経過したところで血管径を測定した。その後脳灌流液を 30 分投与し、異なる濃度のランジオロールを投与することを繰り返した。

実験 2：ランジオロールが、脳虚血再灌流状態の脳血管に対してどのように作用するのか調べた。10-6 mol/L のランジオロール群と、脳灌流液群（コントロール）で比較した。血管径の計測は、遮断直前、遮断開始後 10 分、遮断解除後 5 分、10 分、20 分、40 分、60 分、80 分、100 分、120 分で行った。

（結果）
実験 1：10− 14 ～10 − 10, mol/L のランジオロールは脳血管径に影響を与えなかった。10 −8～10− 4 mol/L のランジオロールは脳血管径を拡張させた。(10 −8 mol/L: 4.3±3.4%, 10−6 mol/L: 8.0±5.8%, 10− 4mol/L: 7.3±4.0%)

実験 2：ランジオロール群では脳虚血再灌流状態で脳血管径を拡張させた。(ischemia: 30.6±38.6%, 5min: 47.3±42.2%, 10min: 47.8±34.2%, 20min: 38.0±39.0%, 40min: 6.6±23.0%, 60min: 12.8±29.7%, 80min: 2.5± 24.3%, 100min: 3.1±24.9%) コントロール群では虚血中脳血管が収縮し、再灌流直後はベースラインに回復し 120 分かけて徐々に収縮した。

(考察)
この研究で、ランジオロールは特に虚血再灌流状態の脳血管に対して血管拡張作用を有することが示された。これはノルエピネフリンの放出抑制によるもの、内皮細胞由来の過分極の増強によるものの可能性がある。細動脈は単一上皮層の内膜、平滑筋層の中膜、結合組織層の外膜で構成されている。外膜には神経終末が含まれ、交感神経による血管の収縮拡張調節に重要な役割を果たしていること、微小血管はカテコラミン誘発性血管収縮の影響を受けやすいこと、β１アドレナリン受容体遮断がシナプス前β１アドレナリン受容体を阻害することによりノルエピネフリンの放出を低下させることが報告されている。
内皮細胞には一酸化窒素とは独立した内皮由来過分極による血管拡張機序がある。血管内皮細胞には中間コンダクタンス Ca2+活性化 K+チャネル（IKCa）が含まれており、β１受容体の活性化により血管内皮 IKCa 過分極と血管拡張を抑制することが報告されている。
β１受容体の遮断により、ノルエピネフリンの放出の低下、IKCa の過分極の低下により血管拡張が引き起こされたと仮定することができる。

（結語）
β1 アドレナリン受容体遮断により、虚血再灌流後に細動脈の著しい血管拡張が誘発された。 対照的に、正常状態では細動脈のわずかな拡張が観察された。虚血性脳微小血管は、正常の微小血管よりも β1 アドレナリン受容体の選択的遮断により誘導される血管拡張作用の影響を受けやすいことを示した。

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参考文献

1. Amani H, Habibey R, Shokri F, Hajmiresmail SJ, Akhavan O, Mashaghi A, et al. Selenium nanoparticles for targeted stroke therapy through modulation of inflammatory and metabolic signaling. Sci Rep. 2019;9(1): 6044.

2. Savitz SI, Erhardt JA, Anthony JV, Gupta G, Li X, Barone FC, et al. The novel beta-blocker, carvedilol, provides neuroprotection in transient focal stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20(8):1197–204.

3. Goyagi T, Horiguchi T, Nishikawa T, Tobe Y, Masaki Y. Neuroprotective effects of selective beta-1 adrenoceptor antagonists, landiolol and esmolol, on transient forebrain ischemia in rats; a dose-response study. Brain Res. 2012;21:96–101.

4. Kurita T, Takata K, Morita K, Sato S. Lipophilic beta-adrenoceptor antagonist propranolol increases the hypnotic and anti-nociceptive effects of isoflurane in a swine model. Br J Anaesth. 2008;100(6):841–5.

5. Wei EP, Raper AJ, Kontos HA, Patterson JL Jr. Determinants of response of pial arteries to norepinephrine and sympathetic nerve stimulation. Stroke. 1975;6(6):654–8.

6. Yarova PL, Smirnov SV, Dora KA, Garland CJ. Beta(1)-Adrenoceptor stimulation suppresses endothelial IK(Ca)-channel hyperpolarization and associated dilatation in resistance arteries. Br J Pharmacol. 2013;169(4):875–86.

7. Takano H, Dora KA, Spitaler MM, Garland CJ. Spreading dilatation in rat mesenteric arteries associated with calcium-independent endothelial cell hyperpolarization. J Physiol. 2004;556(Pt 3):887–903.

8. Kotoda M, Ishiyama T, Shintani N, Matsukawa T. Direct effects of rho-kinase inhibitor on pial microvessels in rabbits. J Anesth. 2015;29(2):186–90.

9. Shintani N, Ishiyama T, Kotoda M, Asano N, Sessler DI, Matsukawa T. The effects of Y-27632 on pial microvessels during global brain ischemia and reperfusion in rabbits. BMC Anesthesiol. 2017;17(1):38.

10. Panahpour H, Farhoudi M, Omidi Y, Mahmoudi J. An in vivo assessment of blood-brain barrier disruption in a rat model of ischemic stroke. J Vis Exp. 2018;133.

11. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659–61.

12. Rosenblum WI. Pial arteriolar responses in the mouse brain revisited. Stroke. 1976;7(3):283–7.

13. Martinez-Lemus LA. The dynamic structure of arterioles. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012;110(1):5–11.

14. Berg T. beta1-Blockers Lower Norepinephrine Release by Inhibiting Presynaptic, Facilitating beta1-Adrenoceptors in Normotensive and Hypertensive Rats. Front Neurol. 2014;5:51.

15. Edwards G, Dora KA, Gardener MJ, Garland CJ, Weston AH. K+ is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in rat arteries. Nature. 1998; 396(6708):269–72.

16. Murakami M, Furuie H, Matsuguma K, Wanibuchi A, Kikawa S, Irie S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of landiolol hydrochloride, an ultra short-acting beta1-selective blocker, in a dose escalation regimen in healthy male volunteers. Drug Metab Pharmacokinet. 2005;20(5):337–44.

17. Petito CK. Early and late mechanisms of increased vascular permeability following experimental cerebral infarction. J Neuropathol Exp Neurol. 1979; 38(3):222–34.

18. Hauck EF, Apostel S, Hoffmann JF, Heimann A, Kempski O. Capillary flow and diameter changes during reperfusion after global cerebral ischemia studied by intravital video microscopy. J Cereb Blood Flow Metab. 2004; 24(4):383–91.

19. Hosomi N, Ohyama H, Ichihara S, Takahashi T, Naya T, Kohno M. Relation of postischemic delayed hypoperfusion and cerebral edema after transient forebrain ischemia. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2007;16(3):103–8.

20. Zhang F, White JG, Iadecola C. Nitric oxide donors increase blood flow and reduce brain damage in focal ischemia: evidence that nitric oxide is beneficial in the early stages of cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14(2):217–26.

21. Ito T, Yamakawa H, Bregonzio C, Terron JA, Falcon-Neri A, Saavedra JM. Protection against ischemia and improvement of cerebral blood flow in genetically hypertensive rats by chronic pretreatment with an angiotensin II AT1 antagonist. Stroke. 2002;33(9):2297–303.

22. Bevan JA, Duckworth J, Laher I, Oriowo MA, McPherson GA, Bevan RD. Sympathetic control of cerebral arteries: specialization in receptor type, reserve, affinity, and distribution. FASEB J. 1987;1(3):193–8.

23. Hill RA, Tong L, Yuan P, Murikinati S, Gupta S, Grutzendler J. Regional blood flow in the Normal and ischemic brain is controlled by arteriolar smooth muscle cell contractility and not by capillary Pericytes. Neuron. 2015;87(1): 95–110.

24. Greene NH, Lee LA. Modern and evolving understanding of cerebral perfusion and autoregulation. Adv Anesth. 2012;30(1):97–129.

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