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Association of serum neurofilament light chain levels with clinicopathology of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, including NF155 reactive patients

深見, 祐樹 名古屋大学

2022.06.30

概要

【緒言】
慢性炎症性脱髄性多発神経炎(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: CIDP)は、2ヶ月以上にわたる緩徐進行性、もしくは再発性の経過で四肢筋力低下や感覚障害をきたす免疫介在性神経疾患である。CIDPにはさまざまな臨床亜型が存在するが、近年一部の患者で髄鞘と神経軸索の接着分子であるNF155に対する自己抗体が発見され、治療反応性の違いなどからCIDPの新たな病型として注目を集めている。CIDPは慢性の経過で二次性の軸索変性をきたし、その結果筋萎縮や重度の神経機能障害に陥る。治療は免疫グロブリン静注療法など免疫療法が中心であるが、再発進行性のため長期的に使用することとなり患者および家族にとって経済的・社会的にも大きな負担となる。有用なバイオマーカーが存在しないため、免疫治療中断の判断が困難であり、過剰に治療されていることもある。したがって、血液検査で簡便に免疫介在性神経疾患の神経障害を推測でき、疾患活動性や治療反応性を反映したバイオマーカーの探索は喫緊の課題である。

近年、筋萎縮性側索硬化症や多発性硬化症において髄液および血清中に神経細胞の中間径フィラメントであるneuro filament light chain(NfL)の増加がみられることが報告されてきているが、末梢神経疾患であるCIDPにおいては十分検証されていない。本研究はNF155自己抗体陽性例を含むCIDPの各臨床亜型での血清NfL濃度と電気生理学的・病理学的要因との関連について解析し、さらにNF155自己抗体陽性例において治療前後での血清NfLの変動を解析することにより、バイオマーカーとしての意義を検証した。

【対象および方法】
CIDPの診断・治療の目的で名古屋大学病院または関連病院に入院した患者で抗NF155抗体陽性患者13例を含むCIDP患者58例(typicalCIDP26例、multifocalCIDP14例、distalCIDP5例)と健常コントロール14例を対象とした。EFNS/PNSガイドラインに基づいてCIDPの診断を行い、それぞれ臨床サブタイプに分類した。血清NfL濃度は超高感度digital ELISAシステム(Simoa)により測定した。抗NF155抗体の測定は我々の施設で設立したリコンビナントヒト全長蛋白を使用したELISAにより測定し、NF155抗体陽性例のIgGサブクラスはすべてIgG4の優位性を確認した。抗NF155抗体陽性13例のうち8例で治療介入後における抗体価と血清NfLをあわせて測定した。また腓腹神経生検が施行された40例については、エポン標本およびときほぐし標本での病理学的所見と血清NfLの関連性を検証した。

【結果】
発症からサンプリングまでの期間が中央値8か月であり、63.8%は未治療であった。抗NF155抗体陽性患者の発症年齢の中央値は、抗体陰性CIDP患者の発症年齢よりも有意に若かった(中央値25歳対49歳,p =0.029)。CIDP群と健常コントロール群では年齢、性別に有意な差は認めなかった。

血清NfL濃度は、CIDP群がコントロール群より有意に高値を示した(中央値29.63対7.71pg/mL,p<0.001,Fig1A)。また各亜型ともコントロール群より有意に高値を示した(Fig1B)。抗NF155抗体陽性例は、抗体陰性CIDP群より有意に高値であった(46.65vs.22.28pg/mL,p=0.005,Fig1C)。重症度との相関解析では血清NfL濃度と重症度スコアであるmRSで有意な相関を示した(rs=0.55,p<0.001,Fig1D)。検査所見との相関解析では血清NfL濃度と脳脊髄液蛋白濃度に正の相関を認めた(rs=0.432,p=0.001,Fig1E)。また神経伝導検査では脛骨神経CMAP振幅と負の相関を認めた(rs=-0.404,p=0.004,Fig2A)。腓腹神経生検による病理学的解析では、エポン包埋トルイジンブルー染色による軸索障害を示唆する髄鞘球の存在と有意な関連を示した(p=0.011,Fig2B)。またときほぐし標本での軸索変性所見とも有意な相関を示した(rs=0.485,p=0.001,Fig2C)。

さらに抗NF155抗体陽性8例における治療介入前後の比較で、血清NfL濃度と抗体価の両者とも低下を示した(p=0.007,Fig3AB)。そのうち3人の患者で、フォローアップ時に抗体価が陰転化し、血清NfL濃度が健常コントロールと同等のレベルまで低下した。また6人が障害スコアの改善を認め(p=0.010,Fig3C)、抗体が陰転化した3例においてはフォローアップからさらに6か月後の障害スコアの改善を認めた(p=0.002,Fig3C)。

【考察】
本研究において血清NfL濃度は、健康コントロール群よりもCIDP患者群で有意に高いだけでなく、疾患重症度や電気生理学的および病理学的に評価された軸索障害を反映していることを明らかにした。また血清NfLレベルは、各臨床亜型で上昇し、抗体陰性群よりも抗NF155抗体陽性群の方が高かった。したがって、背景の病態によらずNfLは神経損傷により上昇するが、抗NF155抗体は神経軸索とシュワン細胞の相互作用を直接損傷し、NfLレベルの上昇につながる広範な神経障害を引き起こす可能性がある。

またNfL濃度は疾患重症度と正の相関を示し、疾患期間とは弱い負の相関を示した。NfLレベルの上昇は慢性経過における神経軸索の喪失よりも、病態の初期段階における活動的な神経損傷とより関連していることを示唆している。さらに血清NfLレベルとCSFタンパク質濃度の間に正の相関を認め、神経根レベルでの神経損傷を反映している可能性がある。

また血清NfLレベルは電気生理学的に軸索損傷を反映するCMAP振幅と負の相関を認めた。病理学的にも活動性のある軸索変性を示唆する髄鞘球の存在と血清NfL濃度に関連を認め、ときほぐし標本でも軸索変性像と有意な相関を認めた。CMAP振幅の低下は遠位伝導ブロックによっても引き起こされるため、病理学的評価においても軸索変性と関連するか確認する必要がある。したがって、我々の研究結果は血清NfLレベルと末梢神経病理との関係を支持するという点で学術的価値があり、CIDP患者において活動性の軸索変性は血清NfL濃度の強力な決定因子と考えられる。

また抗NF155抗体陽性CIDP患者への治療的介入により、抗体価とNfL濃度の両方が低下することを確認した。さらに、抗体価が陰転化した3例で血清NfL濃度が健常コントロールと同等のレベルまで低下しており、臨床的寛解も確認された。したがって、NfLは治療効果を判定するための有用なバイオマーカーであることを示唆しており、初期段階からの集中的な治療的介入でNfLレベルを健常人レベルまで低下させることによって寛解につながることを示唆している。

【結語】
血清NfLはCIDPの疾患活動性を反映するとともに、電気生理学的・病理学的に軸索変性を反映することが示され、客観的かつ定量的なバイオマーカーとして臨床において役立つ可能性がある。

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