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Prophylactic treatment of rapamycin ameliorates naturally developing and episode -induced heterotopic ossification in mice expressing human mutant ACVR1

Maekawa, Hirotsugu 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23058

2021.03.23

概要

進行性骨化性線維異形成症(FOP)は ACVR1 遺伝子の点突然変異により全身の線維性結合組織に異所性骨化が生じる稀な疾患である。異所性骨化は外傷や感染などを契機として発生するが、特に誘因なく自然発生する場合もある。これまでにアクチビン A が変異 ACVR1 を介して mTOR を活性化し異所性骨化を誘発することが判明しており、ドキシサイクリン(Dox)投与により FOP 変異型ヒト ACVR1 を発現するマウス（以下 FOP-ACVR1 マウス）を用いてラパマイシンが筋損傷後の異所性骨化を抑制することが報告されている。

本研究では FOP-ACVR1 マウスにおいて、自然発生する異所性骨、筋損傷後に形成される異所性骨、及び異所性骨切除後の再発に対するラパマイシン先行投与の効果を検証した。

1. 自然発生する異所性骨に対するラパマイシンの先行投与
FOP-ACVR1 マウスに対して Dox 投与と同時に vehicle またはラパマイシンの投与を開始して、μCT にて異所性骨形成部位、体積を評価した。Vehicle 投与群では全例に顎、股関節、肋骨周囲などに異所性骨化が観察されたが、ラパマイシン投与群では異所性骨の発生率及び体積が低下した。

2. 筋損傷後異所性骨に対するラパマイシンの効果
筋損傷 FOP-ACVR1 マウスに対して、ラパマイシンを先行投与あるいは損傷時投与した場合に形成される異所性骨化の体積を vehicle 群と比較した。筋損傷部位の異所性骨化は vehicle 投与と比較しどちらのラパマイシン投与群でも同等に抑制効果が認められたが、筋損傷後に生じる非損傷部位の異所性骨形成は先行投与群でのみ有意に抑制された。骨格筋損傷後早期の炎症期におけるラパマイシンの効果を組織切片で確認したところ、単球/マクロファージなど炎症細胞の浸潤が抑制されていた。

3. 異所性骨切除後の再発に対するラパマイシンの効果
筋損傷を加え異所性骨形成させた後、異所性骨の切除を行った FOP-ACVR1マウスに対して、ラパマイシンを先行投与あるいは切除時投与した群における異所性骨再発をコントロール投与群と比較評価した。異所性骨の切除により、いずれの群においても異所性骨の体積は減少したが、コントロール群では異所性骨の再発を認めた。ラパマイシン投与を行ったどちらの群でも再発は抑制されたが、先行投与群の方が抑制効果は顕著であった。

以上の結果より FOP に対する治療薬としてのラパマイシンの投与に関しては、先行投与がより有用であると考えられる。

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