Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors Improve Renal Congestion and Left Ventricular Fibrosis in Rats with Hypertensive Heart Failure

概要

筑 波 ⼤ 学
博⼠（医学）学位論⽂

Sodium Glucose Co-Transporter 2
Inhibitors Improve Renal Congestion and
Left Ventricular Fibrosis in Rats with
Hypertensive Heart Failure
（⾼⾎圧性⼼不全モデルラットにおける，SGLT2
阻害薬による腎うっ⾎と左室線維化の改善）

２０２２
筑波⼤学⼤学院博⼠課程⼈間総合科学研究科

中務 智⽂

1

原典論⽂
この学位論⽂は，Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors Improve Renal
Congestion and Left Ventricular Fibrosis in Rats with Hypertensive Heart Failure,
Tomofumi Nakatsukasa, Tomoko Ishizu, Masumi Ouchi, Nobuyuki Murakoshi,
Kimi Sato, Masayoshi Yamamoto, Kunio Kawanishi, Yoshihiro Seo, Masaki Ieda.
Circulation Journal (I.F 3.350), 2022, DOI 10.1253/circj.CJ-22-0105
を原典とする．

2

⽬次
略語 ....................................................................................................................... 1
第1章

背景 ....................................................................................................... 3

1-1

⼼不全 ................................................................................................................... 3

1-2

⼼腎連関 ............................................................................................................... 3

1-3

腎静脈灌流異常 .................................................................................................... 4

1-4

腎うっ⾎に対する治療 ......................................................................................... 5

第 2 章 ⽬的 ........................................................................................................ 8
第 3 章 実験⽅法 ................................................................................................. 9
3-1

使⽤動物 ............................................................................................................... 9

3-2

⾼⾎圧性⼼不全モデルラットの経時的観察 ........................................................ 9

3-3

⾎圧測定 ............................................................................................................. 10

3-4

⼼エコー図法 ...................................................................................................... 11

3-5

採尿⽅法 ............................................................................................................. 12

3-6

臓器重量測定 ...................................................................................................... 13

3-7

腎間質圧ならびに微⼩循環⾎流評価 ................................................................. 13

3-7-1

中⼼静脈圧測定および腎髄質内圧測定 .......................................................... 13

3-7-2

腎造影超⾳波法による腎微⼩循環⾎流評価 ................................................... 14

3-8

病理組織検査 ...................................................................................................... 15

3-8-1

左室⼼筋線維化率の解析 ................................................................................ 16

3-8-2

左室⼼筋断⾯積，左室⼼筋細胞幅の解析 ...................................................... 16

3-8-3

尿細管円柱の解析 ........................................................................................... 17

3-8-4

⽷球体評価 ...................................................................................................... 17

3-9

mRNA 発現 ........................................................................................................ 18

3-10

統計解析 ........................................................................................................... 18

i

第 4 章 結果 ...................................................................................................... 20
4-1
4-1-2

⾼⾎圧性⼼不全モデルラットの経時的観察 ...................................................... 20
⾎⾏動態評価 .................................................................................................. 20

4-2

⾎液及び尿検査 .................................................................................................. 20

4-3

⼼エコー図検査 .................................................................................................. 21

4-4

中⼼静脈圧と腎間質循環評価 ............................................................................ 22

4-5

病理 .................................................................................................................... 23

4-5-1

腎臓病理 .......................................................................................................... 23

4-5-2

⼼臓病理 .......................................................................................................... 24

4-6

左室における RNA 発現..................................................................................... 24

第 5 章 考察 ...................................................................................................... 26
5-1

利尿薬による腎うっ⾎改善 ................................................................................ 26

5-2

腎循環改善と左室リモデリング ........................................................................ 29

5-3

本研究の限界 ...................................................................................................... 31

第 6 章 結論 ...................................................................................................... 33
第 7 章 図表 ...................................................................................................... 34
引⽤論⽂ ............................................................................................................. 53
要約図 ................................................................................................................. 65
謝辞 ..................................................................................................................... 66

ii

略語
CVP: ventral venous pressure
DSS: Dahl salt sensitive
eGFR: estimated glomerular filtration rate
FSGS: focal segmental glomerulosclerosis
GS: global sclerosis
HE: hematoxylin eosin
HS: high salt diet
IL-6: interleukin-6
IVSTd: diastolic intraventricular septum thickness
L-FABP: Liver-type fatty acid-binding protein
Loop-d: loop diuretic
LS: low salt diet
LVDd: left ventricular diastolic diameter
LVDs: left ventricular systolic diameter
LVEF: left ventricular ejection fraction
LV-GLS: left ventricular global longitudinal strain

1

LV mass: left ventricular mass
MT: Masson's trichrome
PAS: Periodic Acid-Schiff
PWTd: diastolic posterior wall thickness

RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosterone system
RMP: renal medullary pressure:
ROI: region of interest
SGLT: sodium glucose co-transporter
SGLT2-i: sodium glucose co-transporter 2 inhibitor
TNF-α: tumor necrotic factor alpha
TTP: time to peak intensity

2

第1章 背景
1-1 ⼼不全
⼼不全は⼼臓のポンプ機能が低下し，全⾝臓器の⾎液需要を⼗分に満たすこと
ができなくなり，⼼臓の前⽅にある他臓器への⾎液供給が不⼗分になる前⽅障
害や，静脈圧上昇によって臓器への⾎液うっ滞が⽣じる後⽅障害を引き起こす．
それによって，呼吸困難や全⾝浮腫をはじめとした症状の増悪と寛解を繰り返
し，徐々に重症化していく過程で多臓器不全が⽣じ，最終的に死に⾄る疾患であ
る．⼼不全の患者数は年々増加傾向にあり今後も増加していくことが予想され
ている 1)．⼼不全は進⾏性かつ根治が期待できない疾患であり，⼼不全患者の院
内死亡率は 8%2)，1 年死亡率 7.3%3)，1 年以内の再⼊院率は 35%4)と予後は悪
く，⼼不全死だけではなく⼼不全再⼊院を含めた予後の改善が⼤きな医療課題
である．

1-2 ⼼腎連関
⼼不全の予後を調査したメタアナライシスにおいて，腎機能障害が全死亡に関
連する強⼒な予後規定因⼦であり 5) ，さらに推算⽷球体濾過量（estimated
glomerular filtration rate: eGFR）が低いほど⼼不全の⽣命予後が悪いことが⽰
された 6-8)．さらに，経時的な eGFR 低下もまた，全死亡，⼼⾎管死亡や⼼不全
⼊院を増加させることから 9,10)，腎保護的な観点が⼼不全予後改善に寄与するこ
3

とが考えられている．⼀⽅で，⼼不全によって⽣じる低⼼拍出，交感神経活性や
組織低酸素などが腎機能障害を進⾏させる．腎臓には⼼拍出量の 20~25%の⾎
液が供給され，臓器重量あたりの⾎流は他の主要臓器の数倍にも及び，また⼼臓
と腎臓は交感神経，抗利尿ホルモンなどといった複数の経路で⼼臓と腎臓は互
いに影響し合っていることから，⼼腎連関として注⽬されるようになった 11,12)．
⼼機能低下症例では，⼼不全に起因する腎機能障害の進⾏は，従来は⼼拍出量
の低下による腎灌流⾎液量低下が主要因であると考えられていたが，それ以上
に中⼼静脈圧 (central venous pressure: CVP)の持続的な上昇であることが，
2009 年に報告された 13,14)． すわなち，⼼不全による前⽅障害に加えて，後⽅障
害が⼼腎連関において重要視されるようになった．

1-3 腎静脈灌流異常
循環⽣理学的には，⼼不全による後⽅障害は CVP 上昇をもって評価され，臓
器うっ⾎は臓器静脈圧上昇で評価される．ラットモデルを⽤いた研究において，
CVP 上昇に伴い，腎髄質間質圧(renal medullary pressure: RMP)が上昇し，さら
に腎間質微⼩循環が増悪することが報告された 15,16)．つまり，⼼不全では，CVP
上昇による腎静脈圧上昇の結果，腎間質圧が上昇し，腎髄質灌流の低下を招き，
尿量が減少し，尿細管におけるナトリウム再吸収が増加する 17-20)．ナトリウム再
吸収増加によりナトリウム排泄量が減少することから，体液貯留を招き，⼼臓に
4

は容量負荷となり，結果として⼼不全の後⽅障害の病態のさらなる悪化をきたす
21)

．さらに組織学的には，腎間質圧上昇の程度と腎間質の線維化に正の相関があ

ることが⽰唆された 16)．特に，⼼不全では交感神経活性が上昇しており，このよ
うな状態では静脈コンプライアンスが低下することで静脈圧が上昇しやすいこ
とが指摘されている 22)．このように，うっ⾎性⼼不全では中⼼静脈圧が上昇する
条件が揃っている．以上より，うっ⾎性⼼不全における腎静脈圧上昇は⼼不全の
治療標的であると考えられたが，これまで臨床的な腎うっ⾎評価⽅法がなかっ
た．2016 年に Iida らは，腎循環の後⽅障害の評価法として，腎葉間静脈⾎流の
超⾳波パルス波ドプラ法が，CVP 上昇に伴って連続性，⼆相性，単相性パター
ンと波形が変化することを報告した 23)．さらに，連続性，⼆相性，単相性となる
に従って⼼不全⼊院が増加することを報告した．その後，腎葉間静脈パターンを
連続性に保つことが，再⼊院を減らすことを報告し 24)，CVP を⼗分に下げた上
で，腎静脈うっ滞を解除することがうっ⾎性⼼不全治療において極めて重要で
あることがわかった．

1-4 腎うっ⾎に対する治療
腎うっ⾎改善に対しては，中⼼静脈圧を下げることが必須条件であり，それに
は利尿薬が治療の中⼼的役割を担っている．その中でも，ループ利尿薬が多く使

5

⽤されており．この薬剤はヘンレループの太い上⾏脚において Na-K-2Cl 共輸送
体を阻害することで⾎管内を中⼼とした強⼒な利尿効果を発揮する．しかし，ル
ープ利尿薬であるフロセミドは組織間質の⼗分な除⽔効果には乏しく 24-26)，間質
浮腫改善を急性期に達成しようとすると，⾎管内脱⽔から結果としてクレアチ
ニン値が上昇する急性腎障害に陥ることがある．うっ⾎性⼼不全治療中にクレ
アチニン値が上昇したとしても，うっ⾎を⼗分に除去できた場合にはうっ⾎性
⼼不全の予後改善につながるが 27)，過度な⾎管内脱⽔により不可逆的な腎機能
障害を招くことがあり，このことも⼼不全予後悪化に繋がるというジレンマが
ある．
ナ ト リ ウ ム グ ル コ ー ス 共 輸 送 体 で あ る sodium glucose co-transporter 2
(SGLT2)阻害薬のもつ利尿作⽤は，ループ利尿薬とは異なり，主に間質⽔分を⾎
液量よりも多く減少させることが⽰唆されている 26,28)．SGLT2 阻害薬は，近位
尿細管においてナトリウムとグルコース再吸収を阻害することで⾎糖値を下げ
ることから，糖尿病治療薬として使⽤されてきた．さらに，2 型糖尿病合併⼼不
全患者の予後及び腎予後にも関与していることが多く報告されているが，⾮糖
尿病性患者においても同様に予後が改善することが報告され，注⽬されている 2938)

．このような，SGLT2 阻害薬によってもたらされる腎保護作⽤は，腎間質浮

腫を軽減させ，その結果として腎微⼩循環が改善することが⼀つの要因となっ

6

ているのではないかと考えた．さらに，これらの機序による腎うっ⾎の改善が⼼
保護を介して⼼不全予後改善につながっているのではないかと考え，本研究を
⾏うに⾄った．

7

第2章

⽬的

本研究は，うっ⾎性⼼不全により⽣じた中⼼静脈圧上昇に起因する腎間質圧上
昇，腎微⼩循環障害が SGLT2 阻害薬によって改善するか，また，これらによ
って定義された腎循環への治療介⼊がどのような⼼臓保護作⽤をもたらすかを
調査した．

8

第3章

実験⽅法

3-1 使⽤動物
Dahl salt sensitive (DSS) ラットは 1962 年に Louis K. ...

この論文で使われている画像