敗血症患者における発症前抗血小板薬定期内服と死亡率の関係

概要

博⼠論⽂

敗⾎症患者における
発症前抗⾎⼩板薬定期内服と死亡率の関係

⼩林 正和

1

⽬次
I 要 約 ......................................................................................................................... 4
II 研究背景 .................................................................................................................. 7
１ 社会的課題としての敗⾎症 .................................................................................. 7
2 敗⾎症の病態と治療 ............................................................................................... 7
3 敗⾎症病態における⾎⼩板 .................................................................................... 8
4 敗⾎症における抗⾎⼩板薬：基礎研究からの可能性 ........................................... 9
5 抗⾎⼩板薬を定期内服している敗⾎症患者に関する臨床知⾒ ........................... 10
6 過去の研究から得られた課題 .............................................................................. 11
III 研究⽬的 ............................................................................................................... 12
IV 研究⽅法 ............................................................................................................... 13
１ 研究参加者 .......................................................................................................... 13
2 患者の割り当て .................................................................................................... 14
3 データ収集項⽬と評価項⽬ .................................................................................. 14
4 統計学的解析⼿法 ................................................................................................ 15
4-1 共変数 ............................................................................................................ 15
4-2 敗⾎症発症前に抗⾎⼩板薬を内服している患者の特徴に関する⼿法 ......... 16
4-3 敗⾎症発症前の抗⾎⼩板薬定期内服と院内死亡率の関係に関する⼿法 ..... 16
V 研究結果 ................................................................................................................ 20
1 抗⾎⼩板薬を定期内服している敗⾎症患者の特徴 ............................................. 20
2 敗⾎症発症前の抗⾎⼩板薬定期内服と院内死亡率の関係 .................................. 20
2

VI 考 察 .................................................................................................................... 24
VII 結 論 ................................................................................................................... 31
VIII 謝 辞 .................................................................................................................. 32
IX 参考⽂献 ............................................................................................................... 33
X 図 ............................................................................................................................. 40
XI 表 ............................................................................................................................ 42

3

I 要 約
背景；感染症の病態において、⾎⼩板は⽣体防御反応に重要な役割を担っている。

感染により⾎⼩板は活性化され、活性化⾎⼩板は病原微⽣物が全⾝へ拡散すること
を防ぎ、好中球活性化を介して抗病原微⽣物作⽤を発揮する。しかし、感染症の重
症病態である敗⾎症においては、著しい⾎⼩板の活性化による⾎管内⽪への接着･凝
集は微⼩循環障害を引き起こし、ひいては多臓器不全の引き⾦となる。基礎研究に
おいては、⾎⼩板による敗⾎症の病態を抗⾎⼩板薬が抑制することが⽰唆されてい
るが、臨床における抗⾎⼩板薬による治療効果は明らかでない。また、抗⾎⼩板薬
を定期内服している患者の多くは⼼疾患もしくは脳⾎管疾患があり、その⼆次予防
として内服しているが、敗⾎症を発症した抗⾎⼩板薬定期内服患者の背景は明らか
でない。
⽬的：敗⾎症患者において、敗⾎症発症前に抗⾎⼩板薬を内服している患者の特徴

を明らかにすること、および敗⾎症発症前の抗⾎⼩板薬定期内服と死亡の関係につ
いて検討することを⽬的とした。
⽅法：この研究は⽇本救急医学会主導の敗⾎症多施設共同研究レジストリー（2016

年 2 ⽉から 2017 年 3 ⽉）の⼆次解析である。⽇本の 59 施設の ICU に⼊室した 16
歳以上の敗⾎症患者を対象とし、⼊院前抗⾎⼩板薬の定期内服の有無により、抗⾎
⼩板薬定期内服群および⾮内服群に分けて⽐較検討した。２群間の特徴は MannWhitney U test にて⽐較を⾏い、本研究における主要評価項⽬は院内死亡率とし
4

た。２群間の⽐較のための統計学的解析には、多重代⼊法を⽤いて⽋損値を補った
データセットを作成し、傾向スコアを⽤いた逆確率重み付け法を⽤いた。感度分析
として、感染巣・診断時の重症度(SOFA スコアあるいは APACHE II スコア)による
調整後のロジスティック回帰分析、感染巣・診断時の敗⾎症性ショック・急性腎障
害の有無、および急性期 DIC 診断基準による DIC スコアを⽤いた調整後のロジス
ティック回帰分析、また、抗凝固薬、β阻害薬、スタチンを内服している患者を除
いた逆確率重み付け法による分析を⾏った。さらに、完全ケースに基づく解析
(complete case analysis)にて、院内死亡率、28 ⽇死亡率、⼈⼯呼吸⾮装着⽇数につ
いても検討した。
結果：レジストリーに登録された 1184 例の敗⾎症患者のうち、175 例が敗⾎症発

症前に抗⾎⼩板薬を定期内服していた。抗⾎⼩板薬定期内服群は⾮内服群と⽐較し
て、⾼齢であり、⼼筋梗塞やうっ⾎性⼼不全などの併存症を多く有していた。ま
た、抗⾎⼩板薬内服群では、抗凝固薬、スタチン、β遮断薬内服が⾼率であったも
のの、診断時 SOFA スコアおよび APACHE II スコアは有意差を認めなかった。
傾向スコアを⽤いた逆確率重み付け法により２群間患者背景の偏りを補正して⽐
較したところ、抗⾎⼩板薬定期内服群では院内死亡は有意に低率であった (18.2%
vs. 25.3%, リスク差: −7.86%, 95%信頼区間: −14.3 ~ −1.4, p 値: 0.016)。また、感
度分析として SOFA または APACHE II スコアにより調整したロジスティクス回帰
分析を施⾏し、抗⾎⼩板薬内服は院内死亡率低下と有意に関係していた (SOFA: オ
5

ッズ⽐: 0.60, 95%信頼区間: 0.36 ~ 0.88、APACHE II: オッズ⽐: 0.60, 95%信頼区
間: 0.36 ~ 1.00)。感染巣・診断時の敗⾎症性ショック・急性腎障害の有無・急性期
DIC スコアによる調整後の分析でも、抗⾎⼩板薬内服は死亡率低下と有意に関係し
ていた(オッズ⽐: 0.60, 95%信頼区間: 0.35 ~ 0.99)。他の内服薬を除いた分析では、抗
⾎⼩板薬内服患者では院内死亡率が低い傾向が認められた(院内死亡率: 16.7% vs
24.0%, リスク差: −7.35%, 95%信頼区間: −15.7 ~ −1.0, p 値: 0.085)。完全ケー
スに基づく分析では、抗⾎⼩板薬定期内服群は、院内死亡率および 28 ⽇死亡率の低
下、⼈⼯呼吸器⾮装着⽇数の増加と関係があった (院内死亡率:16.5% vs 24.3%, リ
スク差: −7.78%, 95%信頼区間: −14.5

~ −1.0, p 値: 0.024; 28 ⽇死亡率:12.0%

vs 20.0%, リスク差: −8.01%, 95%信頼区間: −14.0 ~ −2.0, p 値: 0.009;

⼈⼯

呼吸器⾮装着⽇数: 18.7 ⽇ vs 16.3 ⽇ リスク差: 2.4 ⽇, 95%信頼区間 0.37 ~ 4.45, p
値: 0.021)。
結語：敗⾎症発症前に抗⾎⼩板薬を定期内服している患者は、⼼筋梗塞やうっ⾎性

⼼不全などの併存症をより多く有しているものの、診断時の敗⾎症重症度には差が
なかった。また、敗血症患者では、発症前の抗血小板薬定期内服は院内死亡率低下
と関連している可能性が示された。基礎疾患を有する高齢者における抗血小板薬内
服は、基礎疾患の予防のみならず、敗血症による死亡率を低下させている可能性が
示唆された。

6

II 研究背景
１ 社会的課題としての敗⾎症

敗⾎症とは、感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態であり 1)、2017
年には全世界で約 4890 万⼈が罹患し、約 1100 万⼈が死亡したと推定されている
2)

。⽶国では⼊院患者の 6%が敗⾎症によるものであり、その死亡率は 15%に及び

3)

、年間 240 億ドル以上の医療費を要しているとされる 2)。我が国においても、⼊院

患者の 4%が敗⾎症に関連し、その割合は毎年 0.3%ずつ増加しているとされ 4)、発
症予防及び転帰の改善は喫緊の課題である。

2 敗⾎症の病態と治療
⽣体に病原微⽣物が侵⼊すると、マクロファージや樹状細胞が認識し、炎症・免
疫・凝固系システムが活性化される 5)。これらは、局所的な病原微⽣物の侵⼊に対
して、有効な⽣体防御反応システムとして機能する。しかしながら、システムとし
ての反応が適切に制御できなくなると、全⾝の細胞障害、⾎管透過性亢進、⾎管抵
抗の低下によるショック、DIC(Disseminated intravascular Coagulation: 播種性⾎管
内凝固)、多臓器障害など、⽣命に関わる危機的な病態 ‒ 敗⾎症 ‒ となる。敗⾎症
の治療においては、病原微⽣物への対応に加え、これらの反応を適切に制御するこ
とが重要である。敗⾎症に伴う⾎管内容量の減少や末梢⾎管の拡張などに対し、輸
7

液療法・輸⾎をプロトコール化して⾏うことによる組織低灌流やショックの早期改
善 6)、併発する凝固障害に対する抗凝固療法 7)、過度の炎症を抑制するための抗酸化
薬としてのビタミン C の投与などが試みられてきている 8)。しかし、いずれも明ら
かな有効性を⽰すには⾄らず 9-12)、2021 年に公表された敗⾎症診療に関する国際ガ
イドラインにおいても、呼吸・循環管理および早期抗菌薬投与は強い推奨が提⽰さ
れているが、その根拠の確実性は⾼いものではない。そして、複数のランダム化⽐
較試験などによって有効性が確⽴された特異的治療法はない 13)。

3 敗⾎症病態における⾎⼩板
このような敗⾎症の病態において⾎⼩板は重要な役割を担っており 14)、炎症や凝
固などの⽣体防御反応に関わる。活性化した⾎⼩板は、フォン・ヴィレブランド因
⼦や ADP (adenosine di-phosphate)、トロンビンを放出し 14)、⾎⼩板同⼠の凝集を
促進して⾎栓を形成することにより病原微⽣物が全⾝へ拡散することを防ぐ。ま
た、好中球を刺激し、NETs (neutrophil extracellular traps: 好中球より放出される
DNA を主体とした網⽬状の物質であり、殺菌的に作⽤する)の放出を促進し、好中
球からの活性酸素種の産⽣を活性化することなどにより抗病原微⽣物作⽤を発揮す
る 15)。しかしながら、著しい⾎⼩板の活性化が⽣じると、⾎⼩板は⾎管内⽪細胞に
過剰に接着・凝集し、⾎栓を形成することによって微⼩循環障害や⾎管内⽪細胞障
害を引き起こし、多臓器障害を惹起する 15)。
8

4 敗⾎症における抗⾎⼩板薬：基礎研究からの可能性

広く臨床使⽤されている抗⾎⼩板薬であるアセチルサリチル酸(アスピリン)や
P2Y12 阻害薬(クロピドグレルなど)は、⾎⼩板活性化の抑制とともにさまざまな段
階で炎症性カスケードの阻害作⽤を有する 15)。抗⾎⼩板薬ごとに作⽤機序は異なる
ものの、いずれも敗⾎症の転帰を改善する可能性が基礎研究において⽰唆されてい
る 15)。

アセチルサリチル酸は、活性化⾎⼩板における⾎⼩板凝集促進因⼦トロンボキサ
ンの産⽣を阻害するとともに、⾎管内⽪細胞からの⾎管作動性物質である
NO(Nitrogen Oxide: ⼀酸化窒素)の産⽣を促進する。NO は、好中球の⾎管内⽪細
胞への接着を抑制することによって好中球の組織への集積を抑制する 15)。P2Y12 阻
害薬は、⾎⼩板凝集を抑制することに加え、好中球からの活性酸素種の産⽣を抑制
することにより⾎管内⽪細胞障害を抑制する 16)。敗⾎症モデルを⽤いた基礎研究に
おいて、アセチルサリチル酸前投与による死亡率低下 17)、P2Y12 阻害薬による多臓
器不全の抑制が報告されている 18)。

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5 抗⾎⼩板薬を定期内服している敗⾎症患者に関する臨床知⾒
抗⾎⼩板薬治療と敗⾎症患者の転帰との関係については多くの観察研究が存在
し、 死亡率低下と関連する可能性が⽰唆されている 19-23)。多くの研究は、発症後の
抗⾎⼩板薬投与に着⽬したものであり 19-22)、治療薬としての抗⾎⼩板薬の有効性を
検討した研究である。⼀⽅、⼀般臨床における抗⾎⼩板薬は、主に脳梗塞や⼼筋梗
塞などの虚⾎性病変の再発予防を⽬的として広く使⽤されているものの、敗⾎症発
症前の抗⾎⼩板薬定期内服と死亡率の関係についての研究は少ない 23, 24)。台湾のグ
ループが⾏った研究では、抗⾎⼩板薬の定期内服が死亡率低下と関係するとした
が、保険診療データベースを⽤いた検討であったために敗⾎症の重症度を考慮する
ことができていない 23)。また、オランダで⾏われた前向き観察研究では、抗⾎⼩板
薬定期内服と⽣命転帰の関係はないとされたが、２施設のみが参加した研究であ
り、⼗分な結論とはいえないものであった 24)。抗⾎⼩板薬と敗⾎症患者の死亡率に
関するメタ解析 25)におけるサブグループ解析として、敗⾎症発症前の抗⾎⼩板薬定
期内服患者も解析されている。本解析では、前述の台湾グループの研究 23)の症例数
が著しく多いため、台湾グループの研究結果の影響を強く受ける結果であった。こ
れまでの研究は、発症前の抗⾎⼩板薬定期内服と敗⾎症患者の転帰との関係を証明
するには不⼗分であり、これらの関係は明らかではない。
抗⾎⼩板薬を定期内服している敗⾎症患者は、多くは⼼疾患もしくは脳⾎管疾患
があり、その⼆次予防として内服していると考えられる。過去の報告においても、
10

抗⾎⼩板薬を定期内服している敗⾎症患者は、定期内服していない患者と⽐べて基
礎疾患を持つ患者の割合が⾼いことが⽰されている 23, 24)。しかし、抗⾎⼩板薬を定
期内服している敗⾎症患者の基礎疾患の併存率は報告により異なる。⼼筋梗塞の併
存率は、台湾の研究では 20.0%23)、オランダの研究では 27%24)であったが、脳⾎管
疾患については、台湾の研究 71.7%23)、オランダの研究 20.2%24)であり、その違い
は⼤きい。本邦では、抗⾎⼩板薬を定期内服している敗⾎症患者の背景に関する報
告はなく、患者特性は明らかにされていない。

6 過去の研究から得られた課題
これらの背景から、申請者は、抗⾎⼩板薬の内服は敗⾎症発症前においても転帰
改善効果を持つのではないかと着想した。抗⾎⼩板薬内服状態で感染した場合に
は、⾎⼩板凝集を抑制することにより組織灌流を適切に維持するとともに、⾎管内
⽪細胞障害の抑制、好中球の組織への集積抑制などにより、敗⾎症が重症化しない
のではないかと考えた。また、敗⾎症を発症した抗⾎⼩板薬定期内服患者は、⾮内
服患者と⽐較してどのような特徴を持ち、診断時の重症度および死亡率低下と関係
するかどうかを明らかにすることで、敗⾎症発症後の重症化を防ぐ、今後の⼆次予
防医療に繋げる可能性があるものと考えた。

11

III 研究⽬的
敗⾎症患者において、敗⾎症発症前に抗⾎⼩板薬を内服している患者の特徴を明
らかにすること、および敗⾎症発症前の抗⾎⼩板薬定期内服と死亡の関係について
検討することを⽬的とした。

12

IV 研究⽅法
この研究は、⽇本救急医学会主導の FORECAST(Focused Outcome Research on
Emergency Care for Acute Respiratory Distress Syndrome, Sepsis and Trauma) study
の⼀環として⾏われた、敗⾎症患者コホートに関する前向き観察研究の⼆次解析
（主解析後における研究計画およびプロトコール作成）である。FORECAST study
は多施設前向きレジストリー研究 26)であり、 2016 年 2 ⽉から 2017 年 3 ⽉まで、
⽇本国内 59 施設の ICU(intensive care unit; 集中治療室)に⼊院した患者を対象とし
た 27)。 研究プロトコールは、研究参加施設すべての倫理委員会の承認を得ている
(研究代表施設: 北海道⼤学; 承認番号 014‒0306)。 データは医学的介⼊を⾏うこと
なく⽇常診療の⼀部として収集し、匿名化され個⼈を特定できない形で解析を実施
するため、厚⽣労働省の疫学研究に関する倫理指針に基づき
（https://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/ikenkyu/ekigaku/sankousiryo19kaisei.html）、全ての参加施設倫理委員会より、患者
個⼈からのインフォームドコンセントの取得は不要と判断された。

１ 研究参加者
FORECAST study 敗⾎症患者コホートにおける患者選択基準は、ICU に⼊院した
16 歳以上の全ての敗⾎症患者である。敗⾎症の診断基準は、2003 年に国際的に定め
られた“重症敗⾎症”を⽤いた 4)。即ち、病歴より感染症の新規確定診断または感染症
13

が疑われる症例であり、かつ SIRS(systemic inflammatory response syndrome; 全⾝
性炎症反応症候群)項⽬ 2 つ以上に該当し

28)

、1 つ以上の臓器障害を有する症例とし

た（表 1）。除外基準は、本⼈あるいは家族から積極的な治療辞退(緩和)の申し出が
あった症例、および敗⾎症診断時に⼼肺停⽌であった症例である。本解析でも同様
の選択基準と除外基準とした。

2 患者の割り当て
患者は、抗⾎⼩板薬の種類を問わず、病歴に記載された抗⾎⼩板薬定期内服の有
無に基づいて２群に分類した。敗⾎症発症前の抗⾎⼩板薬内服歴については、家族
または患者本⼈から聴取、または診療録の記載を使⽤した。服薬コンプライアンス
および直前抗⾎⼩板薬服⽤時刻などの情報はデータベースに含まれておらず、抗⾎
⼩板薬定期内服と記載がある患者はすべて「抗⾎⼩板薬定期内服群」に分類した。 ...

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