非構造性たんぱく質の細胞内プロセスを制御する合成分子戦略

概要

研究成果の概要（和文）：
細胞内の情報伝達を担うたんぱく質間相互作用(protein-protein interactions; PPIs)は、近年様々な疾病と関連することが明らかにされておりPPI創薬への取り組みが国際的に加速している。しかしPPIを司る平坦な作用面と可動性に富む天然変性たんぱく質が従来の構造基盤型低分子創薬を難しくしている。本研究では、非構造性たんぱく質を対象とする3つの合成分子戦略を検証し、新たなPPI阻害剤設計概念の開拓に資する方法論の確立を目指した。

研究成果の学術的意義や社会的意義
たんぱく質間相互作用(PPI)創薬はポストゲノムの医療を拓く可能性が広く期待されている。また細胞応答などの過渡的な生命過程に関与する天然変性たんぱく質に対する化学的操作法への需要も高まっている。本研究の成果は、化合物による天然変性たんぱく質の機能調節の方法論を提案し、PPIの変調が関与するがんや神経変性疾患などの難病の治療薬開発を支える新しい創薬概念として役立つことが期待される。

研究成果の概要（英文）：
Protein-protein interactions (PPIs) implicate in various diseases and intense efforts have focused on developing PPI-directed pharmaceuticals. However, structure-based drug design using drug-like small molecules still remains a difficult challenge due to the fact that the PPI interfaces that are often flat and flexible as seen in intrinsically disordered proteins (IDPs). Thus, a new methodology for designing and constructing synthetic agents that are capable of controlling intracellular PPIs that are reversible and transient. In this study, we elucidated three approaches based on synthetic molecules for controlling PPIs of intrinsically disordered proteins.

キーワード： 天然変性たんぱく質 脂質翻訳後修飾 K-Ras 概日時計転写因子 リン酸化たんぱく質 14-3-3 中分子 フシコクシン

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