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Dietary sodium chloride attenuates increased β-cell mass to cause glucose intolerance in mice under a high-fat diet

滝, 啓吾 名古屋大学

2021.10.26

概要

【緒言】
　食塩過剰摂取および脂質過剰摂取は様々な健康被害と関連することが報告されている。近年、食生活の欧米化に伴い食塩と脂質を多く含む食品の摂取が増加しているが、食塩過剰摂取が高脂肪食に伴った際に及ぼす影響については未解明である。
　近年2型糖尿病および糖尿病合併症の増加が大きな問題となっている。2型糖尿病の病態においてインスリン感受性およびインスリン分泌低下が糖尿病悪化の主要な要因とされており、高脂肪食摂取が耐糖能悪化に関連することが報告されているものの、食塩過剰摂取がインスリン感受性およびインスリン分泌に与える影響については未解明である。食塩過剰摂取に高脂肪食が伴った際の糖代謝に与える影響について本研究において検討した。

【方法】
　8週令雄性C57BL/6JマウスをNaCl濃度0.78%の普通食(NCD)、4.0%の高塩分食(NCD+NaCl)またはNaCl濃度0.38%の高脂肪食(HFD)、4.0%の高脂肪高塩分食(HFD+NaCl)で30週飼育し、体重推移、摂餌量、飼料効率および30週時点での組織重量を比較検討した。摂餌開始後25から27週においてインスリン負荷試験、ブドウ糖負荷試験、ピルビン酸負荷試験を施行するとともに、ブドウ糖負荷試験施行時の血中インスリン濃度をELISA法により測定し比較検討した。膵β細胞の免疫組織学的検討を行い、摂餌開始後30週において膵島面積および数を比較検討した。また摂餌開始後1週において、単離膵島におけるmRNA発現をreal-time PCR法を用いて比較検討した。

【結果】
　NCD+NaCl群はNCD群と比較して体重、摂餌量および組織重量は同等であった。HFD+NaCl群はHFD群と比較して摂餌量の低下と飼料効率の低下を認め、体重増加が有意に抑制された（Fig.1A-C）。組織重量については肝臓重量の低下、精巣周囲脂肪組織重量の増加を認め、下肢筋、皮下脂肪組織および腸間膜脂肪組織の重量に差を認めなかった（Fig.1D-I）。HFD+NaCl群はHFD群と比較して肝臓および腓腹筋において脂肪沈着の減少を認めた。精巣周囲脂肪組織において脂肪細胞の大きさとTNF、F4/80およびCd11cの遺伝子発現は同等であった。
　糖代謝についてNCD+NaCl群はNCD群と比較してインスリン負荷試験およびブドウ糖負荷試験において負荷後の血糖値は同等であったが、HFD+NaCl群はHFD群と比較してインスリン負荷試験における血糖値が有意に低く、ブドウ糖負荷試験における負荷後の血糖値が有意に高く、ブドウ糖負荷後30分における血漿インスリン濃度が有意に低値であった（Fig.2A-C）。ピルビン酸負荷試験においてHFD群と比較してHFD+NaCl群は血糖値が高く、PEPCKの遺伝子発現亢進を認めた（Fig.2D-E）。
　膵臓の免疫組織学的検討について30週時点でNCD+NaCl群はNCD群と比較して膵島面積および数は同等であったが、HFD+NaCl群はHFD群と比較して膵島面積および数の減少を認めた（Fig.3A-C）。HFD群はNCD群と比較してKi67陽性の膵β細胞が増加したが、HFD+NaCl群はNCD群と比較してKi67陽性の膵β細胞の増加を認めず、HFD群と比較して有意に減少した（Fig.3D）。
　単離膵島において1週時点でHFD群はNCD群と比較してKi67、CyclinB1およびCyclinD1の遺伝子発現亢進を認めたが、HFD+NaCl群では遺伝子発現亢進を認めなかった（Fig.4A-H）。

【考察】
　本研究において、高脂肪高塩分食摂取は高脂肪食摂取と比較して、体重増加が抑制されインスリン感受性改善を認めるものの、インスリン分泌が低下することで耐糖能悪化を来す可能性が示唆された。また高脂肪高塩分食摂取は高脂肪食摂取と比較して高脂肪食によって生じる膵β細胞の増殖が抑制され、膵島の面積および数の減少を来す可能性が示唆された。
　これまでにマウスにおいて高脂肪高塩分食摂取は高脂肪食摂取と比較して体重増加が抑制されることが報告されている。本研究では高脂肪高塩分食摂取において摂餌量の減少と飼料効率の低下を認めており、体重増加が抑制された要因と考えられた。また肝臓や腓腹筋における異所性脂肪沈着はインスリン抵抗性を増加させることが報告されている。本研究では高脂肪高塩分食摂取において高脂肪食摂取と比較して肝臓および腓腹筋において組織学的に脂肪沈着の減少を認めたことからインスリン感受性改善を来したと考えられた。
インスリン感受性改善を認めた一方で高脂肪高塩分食摂取は高脂肪食摂取と比較して耐糖能悪化を来した。高脂肪食摂取は肥満を来すが、肥満により生じるインスリン抵抗性を代償するために膵β細胞の増殖を来すことが知られている。高脂肪高塩分食摂取では高脂肪食と比較して30週時点において膵島の数および面積の減少を認め、また26週時点のブドウ糖負荷試験においてインスリン分泌低下を認めた。高脂肪高塩分食摂取では高脂肪食で認める膵β細胞の代償性増加が抑制されることでインスリン分泌低下を来して耐糖能が悪化する可能性が示唆された。加えて高脂肪高塩分食摂取は高脂肪食摂取と比較して膵臓の免疫組織学的検討および単離膵島における遺伝子発現の検討においてKi67発現の低下を認めるとともに、単離膵島において細胞周期の進展に関わるCyclin B1およびCyclin D1遺伝子発現の低下を認めた。食塩過剰摂取が高脂肪食摂取で認めた細胞周期進展を抑制する機序については未解明であるものの、高脂肪高塩分食は膵β細胞増殖に関連する遺伝子発現の抑制を介して膵β細胞増殖を抑制する可能性が示唆された。

【結語】
　食塩過剰摂取は高脂肪食摂取下において高脂肪食摂取によって生じる膵β細胞の増殖を抑制し、インスリン分泌低下を来すことで耐糖能悪化に関与している。

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参考文献

1. He FJ, Li JF, MacGregor GA. Effect of longer term modest salt reduction on blood pressure: Cochrane systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2013;346:fl325. doi: 10.1136/bmj.f1325.

2. Vollmer WM, Sacks FM, Ard J, Appel LJ, Bray GA, Simons-Aaorton DG, et al. Effects of diet and sodium intake on blood pressure: subgroup analysis of the DASH-sodium trial. Ann Intern Med. 2001;135(12):1019-28. doi: 10.7326/0003-4819-135-12-200112180-00005.

3. Strazzullo P, D'Elia L, Kandala NB, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2009;339:b4567. doi: 10.1136/bmj.b4567.

4. He FJ, MacGregor GA. Salt reduction lowers cardiovascular risk: meta-analysis of outcome trials. Lancet. 2011;378(9789):380-2. doi: 10.1016/s0140-6736(11)61174-4.

5. Garofalo C, Borrelli S, Provenzano M, De Stefano T, Vita C, Chiodini P, et al. Dietary salt restriction in chronic kidney disease: A meta-analysis of randomized clinical trials. Nutrients. 2018;10(6):732. doi: 10.3390/nu10060732.

6. WHO. Guideline: sodium intake for adults and children. Geneva, World Health Organization (WHO), 2012.

7. Powles J, Fahimi S, Micha R, Khatibzadeh S, Shi P, Ezzati M, et al. Global, regional and national sodium intakes in 1990 and 2010: a systematic analysis of 24 h urinary sodium excretion and dietary surveys worldwide. BMJ Open. 2013;3(12):e003733. doi: 10.1136/bmjopen-2013-003733.

8. Bray GA, Popkin BM. Dietary fat intake does affect obesity! Am J Clin Nutr. 1998;68(6):1157-73. doi: 10.1093/ajcn/68.6.1157.

9. Rubin RJ, Altman WM, Mendelson DN. Health care expenditures for people with diabetes mellitus, 1992. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(4):809A-F. doi: 10.1210/jcem.78.4.8157701.

10. Williams R, Van Gaal L, Lucioni C; CODE-2 Advisory Board. Assessing the impact of complications on the costs of Type II diabetes. Diabetologia. 2002;45(7):S13-S7. doi: 10.1007/s00125-002-0859-9.

11. Samuel VT, Shulman GI. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell. 2012;148(5):852-71. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.017.

12. Ogihara T, Asano T, Ando K, Chiba Y, Sekine N, Sakoda H, et al. Insulin resistance with enhanced insulin signaling in high-salt diet-fed rats. Diabetes. 2001;50(3):573-83. doi: 10.2337/diabetes.50.3.573.

13. Prada P, Okamoto MM, Furukawa LN, Machado UF, Heimann JC, Dolnikoff MS. High- or low-salt diet from weaning to adulthood: effect on insulin sensitivity in Wistar rats. Hypertension. 2000;35(1 Pt 2):424-9. doi: 10.1161/01.hyp.35.1.424.

14. Fonseca-Alaniz MH, Takada J, Andreotti S, de Campos TBF, Campana AB, Borges-Silva CN, et al. High sodium intake enhances insulin-stimulated glucose uptake in rat epididymal adipose tissue. Obesity. 2008;16(6):1186-92. doi: 10.1038/oby.2008.69.

15. Lasheen NN. Pancreatic functions in high salt fed female rats. Physiol Rep. 2015;3(7):e12443. doi: 10.14814/phy2.12443.

16. Sutherland TM, Biondini PE, Ward GM. Selection for growth rate, feed efficiency and body composition in mice. Genetics. 1974;78(1):525-40.

17. Banno R, Zimmer D, De Jonghe BC, Atienza M, Rak K, Yang W, et al. PTP1B and SHP2 in POMC neurons reciprocally regulate energy balance in mice. J Clin Invest. 2010;120(3):720-34. doi: 10.1172/JCI39620.

18. Kikawa K, Sakano D, Shiraki N, Tsuyama T, Kume K, Endo F, et al. Beneficial effect of insulin treatment on islet transplantation outcomes in Akita mice. PLoS One. 2014;9(4):e95451. doi: 10.1371/journal.pone.0095451.

19. Ito Y, Banno R, Shibata M, Adachi K, Hagimoto S, Hagiwara D, et al. GABA type B receptor signaling in proopiomelanocortin neurons protects against obesity, insulin resistance, and hypothalamic inflammation in male mice on a high-fat diet. J Neurosci. 2013;33(43):17166-73. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0897-13.2013.

20. Weidemann BJ, Voong S, Morales-Santiago FI, Kahn MZ, Ni J, Littlejohn NK, et al. Dietary sodium suppresses digestive efficiency via the renin-angiotensin system. Sci Rep. 2015;5:11123. doi: 10.1038/srep11123.

21. DeClercq VC, Goldsby JS, McMurray DN, Chapkin RS. Distinct adipose depots from mice differentially respond to a high-fat, high-salt diet. J Nutr. 2016;146(6):1189-96. doi: 10.3945/jn.115.227496.

22. Rachek LI. Free fatty acids and skeletal muscle insulin resistance. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;121:267-92. doi: 10.1016/B978-0-12-800101-1.00008-9.

23. Fabbrini E, Magkos F, Mohammed BS, Pietka T, Abumrad NA, Patterson BW, et al. Intrahepatic fat, not visceral fat, is linked with metabolic complications of obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15430-5. doi: 10.1073/pnas.0904944106.

24. Min HK, Kapoor A, Fuchs M, Mirshahi F, Zhou H, Maher J, et al. Increased hepatic synthesis and dysregulation of cholesterol metabolism is associated with the severity of nonalcoholic fatty liver disease. Cell Metab. 2012;15(5):665-74. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.004.

25. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003;112(12):1821-30. doi: 10.1172/JCI19451.

26. Tajima K, Shirakawa J, Okuyama T, Kyohara M, Yamazaki S, Togashi Y, et al. Effects of metformin on compensatory pancreatic β-cell hyperplasia in mice fed a high-fat diet. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(3):E367-E80. doi: 10.1152/ajpendo.00447.2016.

27. Stamateris RE, Sharma RB, Hollern DA, Alonso LC. Adaptive beta-cell proliferation increases early in high-fat feeding in mice, concurrent with metabolic changes, with induction of islet cyclin D2 expression. Am J Physiol-Endocrinol Metab. 2013;305(1):E149-E59. doi: 10.1152/ajpendo.00040.2013.

28. Puigserver P, Rhee J, Donovan J, Walkey CJ, Yoon JC, Oriente F, et al. Insulin-regulated hepatic gluconeogenesis through FOXO1-PGC-1alpha interaction. Nature. 2003;423(6939):550-5. doi: 10.1038/nature01667.

29. Mosser RE, Maulis MF, Moullé VS, Dunn JC, Carboneau BA, Arasi K, et al. High-fat diet-induced β-cell proliferation occurs prior to insulin resistance in C57Bl/6J male mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;308(7):E573-82. doi: 10.1152/ajpendo.00460.2014.

30. Sánchez I, Dynlacht BD. New insights into cyclins, CDKs, and cell cycle control. Semin Cell Dev Biol. 2005;16(3):311-21. doi: 10.1016/j.semcdb.2005.02.007.

31. Kitao N, Nakamura A, Miyoshi H, Nomoto H, Takahashi K, Omori K, et al. The role of glucokinase and insulin receptor substrate-2 in the proliferation of pancreatic beta cells induced by short-term high-fat diet feeding in mice. Metab Clin Exp. 2018;85:48-58. doi: 10.1016/j.metabol.2018.03.010.

32. Zhang XB, Gaspard JP, Mizukami Y, Li JN, Graeme-Cook F, Chung DC. Overexpression of cyclin D1 in pancreatic beta-cells in vivo results in islet hyperplasia without hypoglycemia. Diabetes. 2005;54(3):712-9. doi: 10.2337/diabetes.54.3.712.

33. Arimochi H, Morita K. High salt culture conditions suppress proliferation of rat C6 glioma cell by arresting cell-cycle progression at S-phase. J Mol Neurosci. 2005;27(3):293-301. doi: 10.1385/JMN:27:3:293.

34. Kulkarni RN. New insights into the roles of insulin/IGF-I in the development and maintenance of beta-cell mass. Rev Endocr Metab Disord. 2005;6(3):199-210. doi: 10.1007/s11154-005-3051-y.

35. Tuttle RL, Gill NS, Pugh W, Lee JP, Koeberlein B, Furth EE, et al. Regulation of pancreatic beta-cell growth and survival by the serine/threonine protein kinase Akt1/PKBalpha. Nat Med. 2001;7(10):1133-7. doi: 10.1038/nm1001-1133.

36. Okada T, Liew CW, Hu J, Hinault C, Michael MD, Krutzfeldt J, et al. Insulin receptors in beta-cells are critical for islet compensatory growth response to insulin resistance. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(21):8977-82. doi: 10.1073/pnas.0608703104.

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