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大学・研究所にある論文を検索できる 「抗癌剤耐性ABCトランスポーターに対する新規抑制剤の同定と抗癌剤感受性への影響」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

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抗癌剤耐性ABCトランスポーターに対する新規抑制剤の同定と抗癌剤感受性への影響

小久保 翔志 東北大学

2020.03.25

概要

化学療法は癌の治療において重要な選択肢のひとつであるが、癌細胞に抗癌剤耐性 が生じることがあり、しばしば臨床の場面で問題となる。抗癌剤耐性のメカニズムの ひとつに癌細胞における ABC (ATP binding cassettes; ATP 結合カセット) トランス ポーターの過剰発現が挙げられる。ABC トランスポーターは ATP をエネルギーとし て抗癌剤を細胞内から細胞外へ排出する膜輸送タンパクである。特に ABCG2 は ABCB1 や ABCC1 と同様に、抗癌剤の多剤耐性に関し代表的なトランスポーターで ある。ABCG2 の排出機能を抑制することで抗癌剤耐性の克服が可能となることが考 えられるが、これまでに臨床応用可能な抑制剤は開発されていない。そこで、新規の ABCG2 抑制剤を同定することを本研究の目的とした。まず、プレートリーダーを用 いた蛍光剤排出試験で、5812 種類の化合物に対しハイスループットスクリーニング を行った。それにより 22 種類の化合物に絞り込み、さらにフローサイトメトリーに よる検証を行い、16 種類の化合物を抽出した。これらの化合物を用いて細胞毒性試 験を行ったところ、フェニルフロクマリン誘導体 10 µM が最も SN-38 (抗癌剤イリノ テカンの活性代謝物) の感受性を増強させた (IC50: 0.19 µM, fold reversal: 13.8 倍) 。フェニルフロクマリン誘導体は ATPase assay では ATP 加水分解を促進させたが、 RT-qPCR では mRNA レベルでの ABCG2 発現は変化させず、ABCG2 に対する直接 的な作用が示唆された。ヌードマウスを用いたヒト大腸癌細胞株皮下移植モデルでの 投与実験では、イリノテカン単独投与群に比べ、フェニルフロクマリン誘導体+イリノテカン投与群は、有意な腫瘍増大抑制効果を示した。本研究で同定したフェニルフロクマリン誘導体は、ABCG2 の有用な新規抑制剤であることが示され、臨床応用につながる可能性があると考えられる。

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