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マイクロX線CTを用いた3次元腫瘍血管イメージングによる血管新生阻害剤の薬効評価法の開発

徳永 正之 東北大学

2020.03.25

概要

腫瘍血管はがん細胞に酸素や栄養を供給しており、その新生は腫瘍の成長に必須である。1971 年、腫瘍の血管新生を抑制することでがんを治療する「がん兵糧攻め療法」の概念が提唱された。その後、この療法の実現を目的として、血管内皮増殖因子（VEGF）、中でも VEGF-A に対するヒト化抗体であるベバシズマブが開発され、2004年に腫瘍の血管新生阻害剤として初めて承認された。多くの血管新生阻害剤の中で、ベバシズマブは特異性が高く、薬効が非常に期待される薬剤である。しかし、臨床において、ベバシズマブ単剤の治療効果は限定的であり、化学療法とベバシズマブ治療の併用療法が行われている。そのため、ベバシズマブがより抗腫瘍効果の高い薬剤へ改良されること、ひいては血管新生阻害剤の開発全体に波及効果を与えるような創薬技術を創発することが期待される。

より効果的な血管新生阻害剤の開発には、動物モデルを用いた前臨床試験での薬効評価精度が極めて重要であり、その精度向上のためには血管新生阻害作用の正確な可視化能が鍵となる。これまでの血管新生阻害剤の腫瘍血管への薬効評価は、担がんマウスの病理標本の顕微鏡観察により、血管密度の測定が一般的に行われていた。病理組織観察は、微小血管を評価できる長所がある一方、以下の３点が短所として挙げられる。

(1) 腫瘍内の血管分布は不均一であるため、病理組織観察のように、一部分の計測のみでは組織全体の病態を推量し難いこと。
(2) 病理組織観察のため腫瘍を摘出した際、血圧の欠如が血管を収縮させ本来の形態が失われてしまうこと。
(3) 病理組織切片作製のために行うホルマリン固定によって、組織が縮み形態が変わってしまうこと。

以上の理由から、病理組織観察では生体内と同じ状態で血管構造や体積を正確に測定することが困難であった。よって、担がんマウスを用いた前臨床試験で効率良く血管新生阻害剤を開発するためには、腫瘍全体の血管を 3 次元にて、非侵襲的に、in vivoイメージングする技術の開発が重要である。X 線 CT は造影剤を用いることにより、上記の３条件を満足しつつ血管をイメージング可能な方法である。近年、動物実験用の造影剤として、高い X 線吸収能を持つ金原子をナノ粒子化した金ナノ粒子（AuNPs）造影剤が注目されている。AuNPs を使用した X 線 CT による血管造影画像は、腫瘍全体の血管を高精度に評価することができる。しかし先行研究において、「AuNPs 等の造影剤」と「X 線 CT」の組み合わせによって血管新生阻害剤の薬効評価を行った研究では、空間分解能や血管病態の評価法が十分と言えなかった。

本研究では、顕微鏡を用いた病理学的分析およびマイクロ X 線 CT を用いた画像解析により、ヒト膵臓がんおよびヒト卵巣がんを皮下移植したマウスの腫瘍血管に対するベバシズマブの効果を調査した。臨床において、ベバシズマブは卵巣がんに対し適応対象であるが、膵臓がんに対してはそうではない。最初に、病理学的解析により、両腫瘍の評価を行った。その結果、ヒト膵臓がん由来の腫瘍では、ベバシズマブ治療後も腫瘍が成長を続け、腫瘍血管密度に変化がなかった。一方、ベバシズマブ投与を 行ったヒト卵巣がん由来の腫瘍では、血管密度が低下し腫瘍成長の速度も低下したが、完全な治癒には至らず腫瘍は成長し続けた。この結果は、卵巣がん腫瘍がベバシズマ ブに対する薬剤耐性を獲得した可能性を示唆した。次に、腫瘍全体の腫瘍血管に対す るベバシズマブの影響を、非侵襲的、3 次元的に、in vivo 計測するため、新たに 15 nm AuNPs 造影剤を作製し、高分解能マイクロ X 線 CT（ 9 µm/voxel ）と組み合わせる ことで、30 µm 径の血管を可視化・解析する技術を開発した。この技術を用いて腫瘍 血管イメージングを施行し、腫瘍全体の血管密度の解析を試みた。その結果、膵臓が ん腫瘍では、薬剤の有無で血管密度に顕著な差は認められず、病理解析と同様の結果 を得た。一方、卵巣がん腫瘍において、抗がん剤投与直後(腫瘍移植後 5 週)では、非 投与群に対し血管密度の値が有意に低下したが、その後回復し始め、7 週ではコント ロール群に近づき、9 週では、コントロール群と同レベルにまで回復することが分か った。このように、腫瘍全体の血管密度の回復プロセスがベバシズマブの薬剤耐性を 顕著に示す指標となり得ることが示唆された。またこの結果は、30 µm 径以上の血管 を解析することによって得られたが、可視化できる血管径を 100 µm 程度まで分解能 を落とすと、同様の解析を行っても本研究と同等の結果を得ることはできなかった。したがって、本研究の高解像度 X 線 CT イメージングは、血管新生阻害剤の開発に役 立つ薬効の理解に貢献できることが示唆された。

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