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大学・研究所にある論文を検索できる 「アデノシンA2B受容体の放射線抵抗性への関与とアデニンヌクレオチドによる放射線防護効果に関する研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
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アデノシンA2B受容体の放射線抵抗性への関与とアデニンヌクレオチドによる放射線防護効果に関する研究

北畠 和己 Kazuki Kitabatake 東京理科大学 DOI:info:doi/10.20604/00003608

2021.06.09

概要

本論文は全五章で構成される。

第一章では序論として本論文の背景を説明する。放射線治療は最も有効ながん治療法の一つであり、診断、治療および支持的な放射線治療の発展はがん治療に大きく貢献している。治療における放射線は腫瘍の抑制や縮小が目的で用いられ、局所照射することで非侵襲的に治療を行えるため、非常に患者のQuality of Life (QOL)が高い治療法である。
一方で現在の放射線治療には問題点も存在する。一つは放射線の治療効果が表れにくい、（放射線抵抗性）の腫瘍の存在である。さらに腫瘍は放射線からの障害を回避するために性質を変化させることがあり、放射線から生き残ったがん細胞は転移能や浸潤能などの悪性化プロファイル獲得する可能性がある。最後に正常組織への障害も大きな問題である。腫瘍と隣接する正常組織は腫瘍への照射時に障害を受けて新たな病態を形成する。これらは放射線の治療効率の低下や継続を困難にするため大きな障壁となっている問題を解決するため、照射技術の物理的アプローチは数多くなされてきたが、その一方で生物学的アプローチは多くの発展の余地を残している。分子生物学が発展した現在では生物学的アプローチが放射線治療を新たに発展させる鍵となる。
DNA 損傷応答（DDR）は DNA の損傷の誘導と検知によって引き起こされるシグナル伝達現象の総称であり、細胞周期の停止、DNA 修復の誘導など様々な反応を誘導する。不適切な DDR は細胞にとって致命的であり、細胞死や細胞老化など細胞の運命決定にも影響を与える。最適な DDR の創薬ターゲットには DNA 損傷のタイプを考慮する必要があるが、 DNA 二重鎖切断（DSB）は放射線による殺がん効果において最も寄与が大きく、放射線治療の生物学的アプローチの有望な創薬ターゲットである。
ATP は細胞内においてエネルギー供与体として働いているが、様々な刺激により細胞外へと放出され、プリン受容体を活性化し情報伝達物質として働く。プリン受容体はヌクレオチド（ATP、ADP など）をリガンドとする P2 受容体とヌクレオシド（アデノシン）をリガンドとする P1 受容体に分けられる。P2 受容体はイオンチャネル内蔵型の P2X1-7 受容体と G タンパク質共役型（GPCR）のP2Y1-14 受容体に分類される。以前に当研究室では肺がん細胞株A549 細胞においてγ線照射後にATP が細胞外に放出され、P2X7 受容体、 P2Y6 受容体および P2Y12 受容体を活性化して DNA 損傷修復に寄与することを報告している。一方で細胞外に放出された ATP は膜結合型酵素によってアデノシンへと代謝され、 GPCR であるP1 受容体を活性化する。P1 受容体は A1、A2A、A2B および A3 受容体に分類されるが、アデノシンへの親和性や機能が異なる。近年では AMP からアデノシンへの代謝を担う膜型酵素CD73 とアデノシン低親和性のA2B 受容体が腫瘍で高発現することが報告されており、腫瘍微小環境（TME）では CD73 を介して高濃度アデノシンが産生、A2B受容体を活性化（CD73-A2B 受容体経路）し、病態形成に重要な役割を果たすことが示唆されている。しかしながらγ線照射後の CD73-A2B 受容体経路が放射線細胞応答に関与するかは不明である。また ATP などのヌクレオチドが DDR を促進して、放射線からの障害を軽減する薬剤（放射線防護剤）の候補となる可能性がある。

第二章では肺がんにおける放射線誘導の上皮成長因子受容体（EGFR）活性化と放射線抵抗性への A2B 受容体の関与について述べる。肺がんは日本で最も死亡数の多いがんである。肺がんは非小細胞肺がん（NSCLC）と小細胞肺がん（SCLC）に分類され、NSCLC は放射線抵抗性を示す。そのため NSCLC の放射線抵抗性メカニズムの解明は重要な課題である。EGFR の遺伝子の異常は肺がんの直接の原因となり、さらにEGFR は放射線により活性化され、核内に移行することで DNA 損傷修復に寄与する放射線抵抗性因子として同定されている。そこでヒト非小細胞肺がん細胞株 A549 細胞、未分化肺がん細胞株 calu-6、小細胞肺がん細胞株 NCI-H446 およびヒト気道上皮細胞株 BEAS-2B 細胞においてγ線誘導 EGFR の内在化を蛍光免疫染色法で観察したところ、照射 30 分後に EGFR は細胞内の核付近に局在化し、γ線誘導の EGFR の内在化が示唆された。A2B 受容体拮抗薬およびノックダウンはγ線照射の EGFR の内在化を抑制した。またこの拮抗薬による抑制効果はがん細胞にのみ引き起こされたため、A2B 受容体の発現レベルを検討したところ、A2B 受容体ががん細胞において過剰発現していた。これにより正常細胞とがん細胞の間の A2B 受容体発現レベルの違いと拮抗薬の効果の違いの相関が示唆された。さらにγ線誘導 DDR に対する A2B 受容体の関与を DDR マーカーであるHistone H2AX phosphorylated on Ser 139（γH2AX）と p53-binding protein1（53BP1）のフォーカス形成の蛍光免疫染色法による観察で検討したところ、A2B 受容体拮抗薬はがん細胞でのみ DDR を抑制し、さらにγ線照射後のコロニー形成を低下させた（放射線増感効果）。これらの結果より A2B 受容体はがん細胞特異的にγ線誘導の EGFR の内在化と DDR に関与し、放射線抵抗性に寄与することが示唆された。さらに A2B 受容体拮抗薬は正常細胞には影響を与えず、がん細胞特異的に放射線増感効果を示した。

第三章ではアデニンヌクレオチドによる放射線防護効果について述べる。肺がん治療においては胸部への放射線照射が行われるが、同時に正常な肺組織の DNA が損傷され、細胞死や炎症因子の分泌を経て、放射線肺臓炎を引き起こす。これが重症化すると間質性肺炎の原因となり患者の治療継続が困難となる。これらは DNA 損傷との関連が報告されており、 DDR を促進して修復を早めることは放射線障害の軽減につながる可能性がある。そこでヒ ト気道上皮細胞株 BEAS-2B 細胞に ATP、Uridine triphosphate（UTP）、Guanosine triphosphate （GTP）、Inosine triphosphate（ITP）およびその代謝物を添加してγ線照 射後の DNA 損傷応答にどのような影響を与えるか検討した。ATP とADP は DDR を顕著 に促進し、照射後の 24 時間後の残存した未修復の DNA 損傷の減少、コロニー形成の低下の改善および細胞周期の異常の回復を誘導した。さらにこの ATP と ADP の効果は P2X7受容体とP2Y12 受容体の拮抗薬や MEK1/2 阻害薬によりキャンセルされた。これより気道上皮細胞において ATP と ADP は P2X7 受容体と P2Y12 受容体を活性化し Extracellular signal-regulated kinase 1/2（ERK1/2）を介することで DDR を促進し、放射線による障害を軽減すること（放射線防護効果）が示唆された。
ここでA2B 受容体拮抗薬のがん細胞特異的な放射線増感効果とATP と ADP による正常細胞への放射線防護効果が示されたことから、A2B 受容体拮抗薬と ATP または ADP を培地に混在させることの影響をコロニー形成法で検討した。A549 細胞における A2B 受容体拮抗薬の放射線増感効果に対して ATP と ADP は影響を与えず、コロニー形成は照射単独と比較して低下した。また BEAS-2B 細胞における ATP と ADP の放射線防護効果に対して A2B 受容体拮抗薬は影響を与えず、照射単独と比較してコロニー形成の低下は改善された。これよりA2B 受容体拮抗薬とATP またはADP を組み合わせることで、照射単独と比較して、肺がん細胞に対し強力で、正常肺組織への障害は軽減した放射線治療を行える可能性が示された。

第四章では神経膠芽腫のγ線誘導 DDR と高悪性度プロファイルの獲得への CD73-A2B受容体経路の関与について述べる。神経膠芽腫は最も悪性度の高い中枢神経システムの腫瘍である。放射線治療と化学療法を組み合わせて治療が行われるが、しばしば現れる放射線抵抗性の神経膠芽腫は治療効率を著しく低下させる。放射線抵抗性の神経膠芽腫においては DDR が過剰に活性化していることが報告されているため、DDR は神経膠芽腫の放射線抵抗性を改善するターゲットとなる。さらに神経膠芽腫病態において CD73 は高発現し、産生されたアデノシンがA2B 受容体を活性化させることで化学療法抵抗性に寄与することが報告されている。そこでヒト神経膠芽腫 A172 細胞を用いて、CD73-A2B 受容体経路の γ線誘導 DDR や放射線抵抗性への寄与を検討した。γ線により DDR マーカー（リン酸化 Ataxia telangiectasia mutated（ATM）、γH2AX、53BP1）が誘導され、これらは A2B受容体、CD73 拮抗薬・阻害薬および KD により抑制された。またγ線誘導の神経膠芽腫の高悪性度プロファイルの獲得について、遊走能を Transwell® assay で、運動性の獲得としてアクチンタンパク質の重合（アクチンストレスファイバーの形成）を蛍光顕微鏡の観察で検討した。γ線誘導の遊走能の亢進やアクチンストレスファイバーの形成は A2B 受容体、 CD73 の拮抗薬・阻害薬および KD により顕著に抑制された。これらの結果から神経膠芽腫において CD73-A2B 受容体経路はγ線誘導の DDR を正方向に制御し、放射線抵抗性やγ線誘導の高悪性度プロファイルの獲得に寄与していることが示唆された。

第五章は結語として本論文を総合的に述べる。著者は本研究で、肺がん細胞株と正常気道上皮細胞株を用いて、A2B 受容体ががん細胞特異的にγ線誘導の EGFR の内在化、DDRおよび放射線抵抗性に寄与することを世界で初めて明らかにした。次いで ATP と ADP の添加が気道上皮細胞の放射線による障害（未修復の DNA 損傷、細胞死、細胞周期の異常）を軽減し、放射線防護剤の候補となることを示した。さらにこの A2B 受容体拮抗薬と ATPや ADP を同時に培地に存在させたときにがん細胞においては放射線増感効果のみを、正常細胞においては放射線防護効果のみを示した。これによりがん細胞と正常細胞における放射線誘導 DDR の差異を仲介する分子標的としてプリナージックシグナリングを提示し、これらをコントロールすることで腫瘍組織に対しては放射線増感効果、隣接する正常組織に対しては放射線防護効果を誘導する画期的な放射線治療法となる可能性を示した。また神経膠芽腫A172 細胞おいてはCD73-A2B 受容体経路がγ線誘導の DDR、放射線抵抗性および高悪性度プロファイルに寄与することを明らかにし、神経膠芽腫においても CD73-A2B受容体経路が放射線治療を改善するターゲットとなることを示した。

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