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炎症性腸疾患におけるシスチントランスポーターxCTの役割

加藤 伸史 東北大学

2022.03.25

概要

炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease : IBD)は、クローン病と潰瘍性⼤腸炎に代 表される消化管の慢性炎症性疾患である。その原因は未だ不明であるが、環境要因、感染性微⽣物、遺伝的感受性および免疫系の調節不全が複雑に絡み合うことで粘膜の 炎症を呈していると考えられている。IBD 治療薬の 1 つであるスルファサラジンは、軽症〜中等症の活動期潰瘍性⼤腸炎に対する寛解導⼊療法と寛解維持治療において、その有効性から第⼀選択薬である 5-アミノサリチル酸(5-aminosalicylic acid : 5-ASA) 製剤の 1 つとしてガイドライン上推奨されている。スルファサラジンは、腸内細菌の 作⽤により 5-ASA とスルファピリジンに分解され、実際の治療活性部位は 5-ASA と して局所的に作⽤すると考えられているが、正確な作⽤機序は未だ解明されていない。また、スルファサラジンは細胞膜上に発現するシスチントランスポーターxCT の特異 的阻害薬であることが知られている。xCT は、正確には細胞外のシスチンの取り込み と細胞内のグルタミン酸の排出を 1 : 1 の割合で⾏うアンチポーターとしての機能を 持ち、細胞内レドックスバランスおよび細胞内外のアミノ酸バランスの調整において 重要な役割を担っている。そこで、スルファサラジンの xCT 阻害作⽤が IBD 治療に おける抗炎症作⽤に貢献しているかどうかについて、xCT ノックアウト(xCT–/–)マ ウスを⽤いて Dextran Sulfate Sodium (DSS)による化学物質誘導性⼤腸炎の病態を誘発し解析を⾏った。xCT–/–マウスでは、コントロールの野⽣型(WT)マウスと⽐較して DSS 誘導性⼤腸炎の炎症が抑制されたが、xCT–/–の⾻髄細胞を移植してもレシピエントである WT マウスの炎症は抑制されなかった。この結果から、⾻髄以外の細胞系列における xCT の阻害が DSS 誘導性⼤腸炎の炎症抑制に寄与している可能性が⽰唆された。さらに、マウスの腸管上⽪オルガノイドを⽤いた解析から、xCT は腸管上⽪細胞に多く発現していることが⽰唆された。この結果から、腸管上⽪細胞における xCT の⽋損は、上⽪細胞内および腸管内腔のシスチンとグルタミン酸のバランスが変化していると予想され、さらに腸内細菌叢も抗炎症作⽤に寄与するような細菌の組成に改変されている可能性が考えられた。xCT は活性酸素種(reactive oxygen species : ROS)の消去に必要なグルタチオンの⽣合成の材料であるシスチンを細胞内に取り込む機能があるため、⼀般的に ROS の蓄積は IBD の増悪に寄与する可能性が考えられた。しかし、予想に反して xCT–/–マウスでは DSS 誘導性⼤腸炎が緩和されたことから、xCT 阻害による腸管内アミノ酸バランスの変化が、IBD の制御において重要であり、病態の改善に寄与していることが推察された。本研究成果は、腸管上⽪細胞と腸内細菌叢の機能的な相互作⽤によってつくられる抗炎症作⽤に関わる⽣体分⼦を探索・同定するための基盤となると考える。

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