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虚血によるメタボローム変動を利用した肺癌特異的代謝経路の検討

菊池 直彦 東北大学

2020.03.25

概要

腫瘍細胞の代謝は正常細胞のそれと大きく異なることが, 最近の研究から明らかになってきた. 腫瘍細胞特異的でその生存や増殖に寄与している代謝経路を同定できれば, それは新たな癌治療ターゲットとなりうる. しかし, 腫瘍細胞において種々の代謝経路がどのように調節されているのか, 特に生体内での制御については不明の点が多い. 例えば, 近年の技術革新から, メタボローム解析によって生体内の代謝物を網羅的に一斉定量できるようになったが, 定常状態の代謝物量だけから個々の代謝経路の活性や方向を知ることは困難である. そこで本研究では, 患者生体内環境における肺癌の動的な代謝情報を得ることを目的として, 肺癌が肺葉切除・部分切除という 2通りの方法で切除されることに着目し, それぞれのメタボロームを比較する研究を行なった. 肺葉切除では, 組織の摘出に先立ち肺動静脈が切離されるため, 組織が虚血状態に陥ると予想される. 一方, 部分切除は血管処理を伴わないので, 摘出の瞬間まで血流が保たれる. 解析の結果, 肺葉切除により摘出された腫瘍組織は確かに虚血になっていること, そして部分切除によって摘出された腫瘍組織とはメタボローム像が定性的に変化していることが判明した. さらに, 腫瘍組織と正常肺組織の虚血によるメタボローム変動を比較することで, 腫瘍組織では TCA(tricarboxylic acid; 三炭糖)回路が正常肺組織と比較して亢進していること, そして高いオートファジー能を有していることが示唆された. そこで, 肺癌におけるオートファジーの役割を調べるために, オートファジー必須遺伝子であるATG(Autophagy-related protein) 7 を KO (knock out,ノックアウト)した肺癌細胞株を作製し, マウスへの移植実験を行った.その結果, ATG7-KO 肺癌細胞では, 腫瘍増大が抑制されていた. すなわち, 肺癌ではオートファジーが腫瘍促進的に働いているものと考えられた.

以上より, 本研究では腫瘍組織と正常組織の虚血に応じたメタボローム変動を比較するという新たな代謝解析方法を提示し, 肺癌においてその実践を行ない, この手法の有用性を示した. 同解析とその後の機能検証により, オートファジーへの介入が新たな肺癌治療戦略となる可能性が示された.

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参考文献

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