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“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”の臨床的特徴及び遺伝子変異解析についての研究

梶, 大介 筑波大学 DOI:10.15068/0002005614

2022.11.24

概要

悪性リンパ腫などの血液疾患は、World Health Organization(WHO)分類改訂第四版に基づき診断が行われる1。WHO分類改訂第四版では、免疫不全関連リンパ増殖性疾患について言及されており、原発性免疫不全に関連して発生するリンパ増殖性疾患、ヒト免疫不全ウィルス（human immunodeficiency virus, HIV）感染に関連して発生するリンパ増殖性疾患、臓器移植あるいは造血幹細胞移植後の免疫不全を背景に発生するリンパ増殖性疾患、自己免疫性疾患に対して免疫抑制剤を使用していることを背景にして発生するリンパ増殖性疾患という4つの項目に分けられている。自己免疫性疾患に対して免疫抑制剤を使用していることを背景に発症するリンパ増殖性疾患は、原発性免疫不全、HIVウィルス感染症、移植後の3者を除く免疫不全状態を背景にして発生するリンパ増殖性疾患であるということから、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患（other iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders）”とWHO分類改訂第四版では定義されている。“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”には、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）、ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）など様々な種類の悪性リンパ腫が含まれるとともに、病理学的にpolymorphic infiltratesと診断された、つまり悪性リンパ腫ではない疾患も含まれる。悪性リンパ腫とは、病理学的に異型細胞が増生するとともにリンパ節の基本構造が破壊されているが、リンパ増殖性疾患とは、病理学的にリンパ節の基本構造が保たれていることから、悪性リンパ腫とは言い難いが、異型細胞の増生を認める疾患も含まれる。Polymorphic infiltratesは後者に該当する。以上のような背景があることから、“その他の医原性免疫不全関連リンパ腫”とは言わずに、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”と命名されている。

　“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”に関連した初めての報告は、1991年にEllmanらによって行われた2。Ellmanらは、関節リウマチ患者に低用量のメトトレキサート（methotrexate, MTX）を週に1回、33か月間投与を続けたところ悪性リンパ腫が発生したという症例報告を行った2。MTXは葉酸代謝に関わる酵素を阻害する葉酸拮抗剤である。白血病などの悪性腫瘍に対して抗腫瘍効果を有するので抗がん剤としても使用されるが、細胞増殖に必要な葉酸を阻害することで、炎症を抑えることができるため、抗リウマチ薬(disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)としても使用される。症例報告を契機に、関節リウマチ患者に対してMTXを使用した多数例の後方視的解析が行われるようになり、MTX投与は、リンパ増殖性疾患の発症リスクを増加させると認識されるようになった3-6。また、MTX使用の有無に関わらず、関節リウマチ患者は、健常人と比べてリンパ増殖性疾患を2.0-5.5倍発症しやすいと言われている7。このように、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”とは主に、関節リウマチ患者に対してMTXを使用した症例が大半を占める。しかしながら、関節リウマチ以外の自己免疫性疾患やMTX以外の免疫抑制剤、インフリキシマブなどの生物学的製剤を使用してもリンパ増殖性疾患の発症リスクが上昇する可能性があると報告されている8-14ことから、WHO分類改訂第四版では、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”という名前で、記載されている。

　“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”の組織亜型には、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、NK/T細胞性リンパ腫など様々な種類の悪性リンパ腫とともに、polymorphic infiltratesなどの悪性リンパ腫ではない疾患が含まれている。その中で、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”の大半を占めるMTX関連リンパ増殖性疾患の組織亜型に着目すると、DLBCLが最も多く、全体の35-60%を占め、次にHLが多く、全体の12-25%を占めると報告されている1。

　悪性リンパ腫は、悪性腫瘍であるため、基本的には、経過観察のみで病変が自然退縮することはなく、化学療法実施を必要とする。一方で、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”では、MTXを始めとした免疫抑制剤の休薬により、病変の自然退縮が見られることがある。どのような症例において免疫抑制剤の休薬のみで自然退縮しやすいかについての検討がこれまで行われてきており、組織亜型がDLBCLである場合の方がHLである場合に比べて、免疫抑制剤の休薬のみで病変の自然退縮を認めやすいとする報告がある6。その反面、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”において組織亜型がDLBCLである場合は、その他の組織亜型に比べて生存期間が短かったとする報告15もあり、組織亜型と予後の関連性については依然定まっていない。

　また、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”でよく見られる遺伝子変異の特徴は、組織亜型がDLBCLである場合は、通常のde novo DLBCLと差がないと言われており、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”である場合とない場合で、遺伝学的特徴の差異については明らかになっていない。しかしながら、組織亜型がDLBCLである場合についても、文献での報告はなされていないこともあり、“その他の医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患”のDLBCL(組織型)である場合は、de novo DLBCLと比べて本当に遺伝子変異プロファイルが違うのか、どの遺伝子変異が予後に相関するかなど明らかになっていない。

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