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エビによる食物依存性運動誘発アナフィラキシーの抗原解析

秋本栞里広島大学

2021.08.26

概要

博士論文

エビによる食物依存性運動誘発アナフィラキシー
の抗原解析

広島大学大学院医歯薬保健学研究科

医歯薬学専攻

病院薬剤学研究室
平成 29 年度入学

秋本

栞里

主指導教員

松尾

裕彰

目次
序論 .................................................................................................................................................................... 1
本論 .................................................................................................................................................................... 7
1. エビによる FDEIA 患者血清中 IgE 抗体に結合するタンパク質の同定 .......................................... 7
1-1. 背景と目的 ....................................................................................................................................... 7
1-2. 患者データ ....................................................................................................................................... 8
1-3. 結果 ................................................................................................................................................... 8
1-4. 考察 ................................................................................................................................................... 9
2. 4 種のエビタンパク質に対する患者 IgE 抗体の結合解析................................................................ 12
2-1. 背景と目的 ..................................................................................................................................... 12
2-2. 結果 ................................................................................................................................................. 13
2-3. 考察 ................................................................................................................................................. 13
3. 質量分析法を用いた患者血清中 IgE 結合タンパク質の同定.......................................................... 16
3-1. 背景と目的 ..................................................................................................................................... 16
3-2. 結果 ................................................................................................................................................. 17
3-3. 考察 ................................................................................................................................................. 18
4. P75 homologue および FBPA の精製 .................................................................................................... 20
4-1. 背景と目的 ..................................................................................................................................... 20
4-2. 結果 ................................................................................................................................................. 21
4-3. 考察 ................................................................................................................................................. 26
5. 精製 P75 homologue および FBPA と患者血清 IgE 抗体との結合解析 .......................................... 28
5-1. 背景と目的 ..................................................................................................................................... 28
5-2. 結果 ................................................................................................................................................. 28
5-3. 考察 ................................................................................................................................................. 28
結論 .................................................................................................................................................................. 31
実験方法 .......................................................................................................................................................... 32
参考文献 .......................................................................................................................................................... 38
論文目録 .......................................................................................................................................................... 43

謝辞 .................................................................................................................................................................. 44

略語一覧
2-ME

2-mercaptoethanol

BPB

bromophenol blue

BSA

bovine serum albumin

CBB

coomassie brilliant blue

CHAPS

3-(3-cholamidepropyl) dimethylammonio-1-propanesulphonate

CRD

component resolved diagnosis

CV

column volume

Da

Dalton

DTT

dithiothreitol

FBPA

fructose 1,6-bisphosphate aldolase

FDEIA

food-dependent exercise-induced anaphylaxis

FEIA

fluorescence enzyme immunoassay

HPLC

high performance liquid chromatography

HRP

horseradish peroxidase

IgE

immunoglobulin E

IL

interleukin

LMW

low-molecular weight

MS

mass spectrometry

NSAIDs

non-steroidal anti-inflammatory drugs

PAGE

poly-acrylamide gel electrophoresis

pH

potential Hydrogen, power of Hydrogen

QOL

quality of life

SDS

sodium dodecyl sulfate

TBS-T

Tris-Buffered Saline Tween-20

Tris

Tris(hydroxymethyl)aminomethane

Tween-20

polyoxyethylene sorbitan monolaurate

UV

ultra violet

序論

食物アレルギーとは「食物によって引き起こされる抗原特異的な免疫学的機序を介して生体に
とって不利益な症状が惹起される現象」と定義されている [1]。食物アレルギーの発症に関与する
免疫学的機序には、Immunoglobulin-E（IgE）抗体が関与する IgE 依存性反応と T 細胞が関与する
IgE 非依存性（細胞障害性）反応がある。IgE 依存性反応には、食物アレルギーの関与する乳児アト
ピー性皮膚炎や即時型食物アレルギー、口腔アレルギー症候群や食物依存性運動誘発アナフィラキ
シー（food-dependent exercise-induced anaphylaxis, FDEIA）などの特殊型があり、IgE 非依存性反応に
は、新生児期や乳児期に嘔吐や下痢が認められる新生児・乳児消化管アレルギーがある。このうち、
即時型食物アレルギーは最も頻度の高い病型である。IgE 依存性の食物アレルギーは、Coombs と
Gell のアレルギー分類で I 型アレルギーに相当する。I 型アレルギー反応では、皮膚や気道、消化
管などを介して体内に侵入した抗原の一部がマクロファージやランゲルハンス細胞などの抗原提
示細胞によって、ナイーブ T 細胞に提示される。抗原提示を受けたナイーブ T 細胞は 2 型ヘルパー
T 細胞（Th2）へと分化し、インターロイキン-4（IL-4）や IL-13 などのサイトカインを産生する。
これらのサイトカインの刺激を受け、B 細胞は抗原特異 IgE 抗体を産生する形質細胞へ分化する。
産生された IgE 抗体はマスト細胞の膜表面上に発現する高親和性 IgE 受容体（FcεRI）と結合する。
この状態を抗原への感作という。感作が成立した後、再び体内に侵入した食物抗原は、マスト細胞
の膜表面上に結合した 2 分子以上の抗原特異 IgE 抗体を架橋するように結合する。IgE の架橋形成
に伴い、マスト細胞の膜構造が変化し、細胞内への Ca²+の流入が起き、マスト細胞が活性化して脱
顆粒が惹起される。細胞外に放出された顆粒には、ヒスタミンやロイコトリエンなどの様々な化学
伝達物質が含まれている。これらの化学伝達物質は様々な組織に特有の反応性を示し、全身の蕁麻
疹や浮腫、血圧低下などを伴うアナフィラキシーなどの重篤なアレルギー症状を呈する [1]。
FDEIA は、即時型と同様に IgE 依存性の反応によって、蕁麻疹や呼吸器症状、致死的なアナフ
ィラキシー症状などが惹起される食物アレルギーである。即時型食物アレルギーの症状が原因食物
を摂取した後、2 時間以内に惹起されるのに対し、FDEIA の症状は原因食物の摂取のみ、または運
動負荷のみでは惹起されず、原因食物を摂取した後に運動負荷がかかることで症状が惹起される。
1

症状が出現するまでの運動負荷時間は 10–50 分と報告されている [2]。FDEIA の発症要因となった
運動には、球技やランニングなどの負荷が大きい種目の報告が多いが、散歩などの軽度の運動でも
症状が惹起された症例報告もあり、FDEIA の発症頻度や重篤度は運動の強度だけでは説明ができな
い [3]。また、運動負荷の他にも、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の服用が
FDEIA 症状の誘発因子として報告されている [4]。運動負荷や NSAIDs の服用による FDEIA 症状
の発症機序については、これらの誘発因子が消化管からの抗原タンパク質の吸収量を増加させるこ
と [5] や、アスピリンがマスト細胞や好塩基球におけるヒスタミンの遊離を促進することなどが報
告されている [6]。Manabe らが横浜市の中学生を対象に行った調査では、FDEIA の罹患率は 0.018%
であり、そのうちの 78.6%は 9 歳以降で発症していたと報告している [7]。さらに、小学生での有
病率は 0.0046％、高校生では 0.0086％との報告があり、FDEIA の多くは学童期以降に発症し、寛解
しにくいことが知られている [3]。また、本邦における FDEIA の原因食物は、小麦が 57%と最も多
く、次いでエビ（18%）が多いことが報告されている（Fig. 1）[4]。

Fig. 1. Frequency of causative foods in Japanese patients with FDEIA
FDEIA の根治療法は、他の食物アレルギーと同様に確立されておらず、患者は原因食物の摂取
を制限する除去食療法や食後の運動を制限する方法により発症を予防することが一般的である。し
かし、これらの予防法は患者や家族に対して大きな負担となる。したがって、FDEIA の診断を正確
に行い、不必要な除去食療法や運動制限を避けることが患者の生活の質（QOL）を維持する上で重
2

要である。現在、FDEIA の検査として、食物運動負荷試験や血清学的検査法、皮膚プリックテスト
などが実施されている。食物運動負荷試験は、問診から原因と推定される食物を患者に経口摂取し
てもらい、運動負荷や NSAIDs の服用を行った際にアナフィラキシー症状が惹起されるか否かを判
定する検査法である。本検査法は、蕁麻疹などの FDEIA 症状を直接確認することができるため、
確定診断に用いられる。一方、本検査法は試験中にアナフィラキシーを発症する危険性があること
が問題である。例えば、Asaumi らは、食物運動負荷試験において症状が現れた 30 名の患者のうち、
6 名の患者（20%）でアドレナリンの投与を必要とする重篤なアナフィラキシーを呈したと報告し
ている [8]。また、本検査法は食物の摂取量や運動負荷量が症状の誘発に不十分である場合に真の
FDEIA 患者でも症状が誘発されない、すなわち偽陰性を示す可能性があることも問題点として挙げ
られる。血清中の抗原特異 IgE 抗体価を測定する血清学的検査や抗原を皮内に接種して接種部位の
アレルギー反応の有無を判定する皮膚プリックテストは、食物運動負荷試験よりも簡便かつ安全性
の高い in vitro の検査法である。特に臨床においては、蛍光酵素免疫測定法（FEIA）を原理とした
CAP-FEIA 法（ImmunoCAP, Thermo Fisher Scientific, Uppsala, Sweden）による血清学的検査が実施さ
れている。しかし、本検査法は原因食物や病型により診断精度が大きく異なり、感度や特異度が低
い場合には偽陽性や偽陰性を生じる場合がある。例えば、Thalayasingam らは、CAP-FEIA 法でエビ
タンパク質特異 IgE 抗体価を測定した場合、エビアレルギーの検出感度が 62%、特異度が 50％と低
い値であったことを報告している [9]。また、Adachi らは、即時型エビアレルギー患者に対して、
エビタンパク質特異 IgE 抗体価を測定した場合の陽性的中率が 66.7%（12/18）であったのに対し、
エビ FDEIA 患者に対する陽性的中率は 40%（2/5）と低値であったことを報告している [10]。検査
結果が偽陰性を示した場合、患者は原因食物を摂取することでアナフィラキシー症状を呈する危険
性が高い。また、偽陽性を示した場合、患者は不必要な原因食物の除去食療法を行うことで QOL の
低下を引き起こす。したがって、FDEIA の検査精度を向上させることは、食物アレルギーの診療に
おける重要な課題である。
エビによる FDEIA 患者に対する血清学的検査法の陽性的中率が低い要因として、検査に用いる

抗原としてエビ粗抽出タンパク質が使用されていることが考えられる。粗抽出タンパク質には、ア
レルギー症状を発症する真の原因抗原タンパク質だけでなく、IgE 抗体は結合するがアレルギー症
3

状を誘発しないタンパク質も含まれている。近年、粗抽出タンパク質中の抗原タンパク質コンポー
ネントを利用した抗原特異 IgE 抗体検査法（component-resolved diagnostics, CRD）が、小麦や鶏卵、
牛乳など様々な食物アレルギーの検査精度を向上させたことが報告されている (Fig. 2) [11–14]。

Conventional diagnostics

Component-resolved diagnostics

Non-allergens

Allergens

Allergens
Purified allergen components

Crude food proteins

High sensitivity and High specificity

Low sensitivity and Low specificity

Fig. 2. Schematic representations of conventional (left) and component-resolved diagnostics (right).
Matsuo らは、小麦 FDEIA の主要原因抗原として、不溶性タンパク質である ω5-グリアジンや
高分子量グルテニンを同定している [15]。これらの抗原は、従来報告されていた即時型小麦アレル
ギーやパン屋の職人喘息、小麦接触皮膚炎の抗原であるプロフィリンや α-アミラーゼインヒビター
などの可溶性タンパク質と異なる（Table 1）[16]。また、同氏らは、小麦 FDEIA の診断に対する小
麦粗抽出タンパク質の特異 IgE 抗体価検査の陽性的中率は 41.0%であったのに対し、ω5-グリアジ
ン特異 IgE 抗体価検査の陽性的中率は 82.0%であったと報告している [11]。さらに、Takahashi ら
は、ω5-グリアジン特異 IgE 抗体価と高分子量グルテニン特異 IgE 抗体価検査を組み合わせる方法
により、小麦タンパク質に対する特異 IgE 抗体価測定の感度（35.4%）よりも高い感度（93.8%）を
Table 1. Causative allergens for immediate-type allergy and FDEIA for wheat.
Immediate-type allergy

FDEIA

α-amylase inhibitors

ω5-gliadin

gliadin class

ɤ-gliadin

glutenin class

high molecular weight-glutenin subunits

non-specific lipid transfer protein-1
peroxidase
profilin
serpin, etc.
4

得ることができたと報告している [12]。これらの報告は、同じ食物を原因とするアレルギーであっ
ても病型間で抗原が異なること、純度の高いコンポーネントを用いることで診断精度を改善するこ
とが可能であることを示すものである。
これまでに、即時型エビアレルギーの原因抗原として、トロポミオシンやアルギニンキナーゼ、
筋形質カルシウム結合タンパク質、ミオシン軽鎖などが同定されている（Table 2）[16]。 ...

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参考文献

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論文目録

本論文の基礎となる原著を以下に記す。

Shiori Akimoto, Tomoharu Yokooji, Ryohei Ogino, Yuko Chinuki, Takanori Taogoshi, Atsuko Adachi,

Eishin Morita, Hiroaki Matsuo. Identification of allergens for food-dependent exercise-induced

anaphylaxis to shrimp. Sci Rep. 2021;11(1):5400.

Hiroshi Kimura, Maiko Inami, Yasuhito Hamaguchi, Kazuhiko Takehara, Shiori Akimoto, Tomoharu

Yokooji, Hiroaki Matsuo, Takashi Matsushita. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis due to

shrimp associated with 43 kDa, a new antigen. J Dermatol. 2018;45(3):366–367.

謝辞

本研究を遂行し、学位論文をまとめるにあたり、終始丁寧な御指導と御助言を賜りました広島大

学病院薬剤部

松尾裕彰教授に心より感謝の意を表します。

また、本研究において多大なる御指導を頂き、学位論文の作成にあたり、有益な御助言と御校閲

を頂きました広島大学大学院医系科学研究科

横大路智治准教授、広島大学病院薬剤部

垰越崇

範助教に深く感謝の意を表します。

本論文の作成にあたり、有益な御助言と御校閲を頂きました広島大学大学院医系科学研究科森

川則文教授、同研究科

小澤孝一郎教授、同研究科

古武弥一郎教授、同研究科

湯元良

子准教授に深く感謝の意を表します。

本研究の進行に当たり、多大なる御協力を頂きました病院薬剤学研究室の先輩方、同級生、後輩

の皆様に心より感謝いたします。

また、学生生活において、お世話になった皆様に心より御礼申し上げますと共に、常に温かく見

守り、私を励まし支えてくださった夫、娘、両親に心より感謝いたします。

令和 3 年 9 月

広島大学大学院

医歯薬保健学研究科

病院薬剤学研究室

秋本

栞里

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エビによる食物依存性運動誘発アナフィラキシーの抗原解析

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