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食物アレルギーの経皮免疫療法モデルの確立と機構解析

森永, 真実子 東京大学 DOI:10.15083/0002002063

2021.10.04

概要

研究の背景と目的
食物アレルギーとは、本来は生体の維持に必要である食物に対し、不利益な免疫応答が引き起こされる免疫性疾患である。食物アレルギーへの治療として、原因食物の摂取を避ける除去法、既に起きてしまった症状を抑制する薬物療法が主に行われているが、これらは対症療法にすぎず、根本的な治療にはならない。そこで現在、アレルゲンを生体に曝露することで、アレルゲンへの免疫応答を変化させ、アレルギー症状を寛解させる、アレルゲン免疫療法（allergen immunotherapy; AIT）の研究が進んでいる。

皮膚は、抗原感作の場として近年注目を集めている。「経皮的に食物アレルゲンに曝露されると感作が成立し、適切な量とタイミングで経口摂取された食物抗原はむしろ免疫寛容を誘導する」という二重抗原曝露仮説が2008年に提唱された。また、2010年には小麦由来タンパク質を含む石けんの使用による小麦アレルギーの発症事例が社会問題となった。一方、免疫応答を亢進する組織においては、同時に過剰な反応を抑える働きも誘導されることが知られている。現に、皮膚からの抗原投与によって、感作ではなくむしろアレルギー症状を緩和する、経皮免疫療法(epicutaneous immunotherapy; EPIT)が報告され始めた。本研究においては、新規EPITモデルの確立とその作用機序の解析を行い、経皮および経口のアレルゲン曝露に対する免疫応答を制御する仕組みの解明および臨床治療への応用に有用な科学的知見を提供することを目的とした。

第１章食物アレルギーの経皮免疫療法モデルの確立
野生型のBALB/cマウスに、卵白アルブミン（OVA）をalumアジュバントとともに腹腔注射して抗原感作し、続いて卵白含有飼料（卵白食）を自由摂食させると、全身性の食物アレルギー様症状が誘導される。この食物アレルギーモデルに対して、抗原感作後に継続的にOVAを経皮投与することで、卵白食摂食時のアレルギー症状を抑制するEPITモデルを確立した。

まず、剃毛、除毛、ストリッピングなどの前処理を行わない、健全な皮膚からのアレルゲン投与法を検討した。マウスをOVAに感作した後、耳皮膚に蛍光標識OVA溶液を塗布した。一定時間後、皮膚所属リンパ節（DLN）から細胞を得て、抗原提示能を持つCD11c+細胞への蛍光標識OVAの取り込みを解析した。蛍光標識OVAは健全な皮膚においてCD11c+細胞へと取り込まれ、所属リンパ節へと輸送されることが示唆された。

続いて、EPITによるアレルギー症状への効果を検討した。BALB/cマウスを同様に抗原に感作し、続いて、EPITとして、マウスの耳皮膚にOVA溶液を繰り返し経皮投与した。EPIT期間終了後、卵白食を自由摂食させて食物アレルギー症状を誘導した。OVA溶液でEPITを行なった群では、溶媒のみを塗布したcontrol群に比べ、卵白食摂食時の体重減少および直腸温の降下が有意に緩和された。また、T細胞媒介性腸炎において、絨毛長の短縮が有意に緩和された。このように、抗原感作後に適切な量と頻度でアレルゲンを経皮投与することで、抗原食物摂食時のアレルギー症状を抑制するEPITモデルの確立に成功した。

アレルギー反応にはIgE抗体が関与することが知られている。OVA特異的IgE抗体レベルを実験期間を通して追跡した。EPIT期間のOVA投与の影響によるOVA特異的IgEレベルの有意な上昇は認められなかった一方で、卵白食摂食によるOVA特異的IgEの産生はEPITによって有意に抑制された。また、免疫反応の抑制にはFoxp3分子を発現する制御性T細胞（Treg）が機能することが知られている。EPIT群では、脾臓（SPL）、腸間膜リンパ節（MLN）においてCD4+T細胞のFoxp3発現頻度が有意に上昇した。

EPIT期間直後の免疫組織からCD4+T細胞を得て、OVA刺激下で培養することで、EPITによる免疫系への影響を解析した。DLN由来CD4+T細胞をOVA刺激下で培養すると、インターロイキン-4の産生が抗原濃度依存的に誘導された。このとき同時に、OVA特異的なTregが誘導されうることが示唆された。SPL、MLNではこのような影響は安定して見られず、EPITの明らかな作用は局所にとどまっていた。

本章では、健全な皮膚へのOVA投与によって、卵白食摂食時のアレルギー症状が改善する、新しいEPITモデルを確立することに成功した。本EPITモデルでは、OVAに感作したマウスへのOVA経皮投与により、DLNにおいて局所的にOVA特異的Th2細胞応答が誘導され、それに伴って、OVA特異的Tregが誘導された。続いて、卵白食を自由摂食させて食物アレルギー症状を誘導すると、SPLおよびMLNにおいてTregの割合が増加し、腸炎症を含む全身のアレルギー症状がEPITにより緩和することが示された。

第２章局所的な免疫応答が全身の反応に影響する機構の解析(1)所属リンパ節における局所応答の重要性
皮膚所属リンパ節局所における免疫応答が全身性のアレルギー症状の緩和に必要であるか解析するため、EPIT期間後に、EPITによってOVA特異的T細胞応答が誘導されたDLN（EPIT-DLN）を切除し、続いて卵白食を摂食させてアレルギー症状を誘導した。

DLNを切除しても、体重減少の緩和、卵白食摂食時のOVA特異的IgEレベルの低下は維持された。一方で、EPIT-DLNを切除すると、EPITモデルにおいて見られた、T細胞媒介性腸炎の改善、SPL、MLNにおけるFoxp3発現頻度の上昇が失われた。このことから、T細胞による症状の抑制には、EPIT-DLN由来のT細胞の寄与が大きいことが示唆された。

次に、EPIT-DLNのT細胞にアレルギー症状を緩和する効果があるか解析するため、OVA感作したマウスにEPIT-DLNから得たCD4+T細胞を移入した後、卵白食を摂食させてアレルギー症状を誘導した。EPIT-DLNのCD4+T細胞を移入しても、卵白食を摂食させたときのアレルギー症状は緩和しなかった。SPL、MLNにおけるCD4+T細胞のFoxp3発現頻度の上昇、卵白食摂食時のOVA特異的IgE産生の抑制も認められず、EPIT-DLNのCD4+T細胞のみによっては、EPITの効果は再現されなかった。

第３章局所的な免疫応答が全身の反応に影響する機構の解析(2)KikGRマウスを用いた細胞動態の解析
EPITによりDLN局所に誘導された免疫応答が全身のアレルギー症状に影響する仕組みを細胞動態から解明するため、KikGRマウスを用いた。KikGRマウスは、紫色光を照射することで波長が変化し、kik-Greenからkik-Redとなる蛍光タンパク質KikumeGreen-Red(KikGR)を全身の細胞で発現しており、生体内における細胞の移動を追跡することができる。このKikGRマウスとBALB/cマウスを交配し作製したBALB-Kikマウスにおいて、本EPITモデルが再現されることを確認できた。

このBALB-KikマウスをOVAに感作し、3週間のEPITを行なった。続いて、DLNに紫色光を照射してEPIT-DLN細胞を標識した後、卵白食を摂食させて、EPIT-DLN細胞の動態と表現型を解析した。OVA経皮投与と卵白食摂食、それぞれの影響を解析するため、実験群として、control-EW群（control経皮投与-卵白食摂食）、EPIT-EW群（OVA経皮投与-卵白食摂食）、EPIT-CN群（OVA経皮投与-control食摂食）の3群を設定した。

SPL、MLNのT細胞のうち、DLNから移動したKik-Red+細胞の割合には、各群間で有意な差は見られなかった。DLNから移動せず残留した細胞の割合も、各群間に有意な差は認められなかった。すなわち、卵白食由来のOVA刺激による、EPIT-DLN由来T細胞の移動や細胞増殖への影響は観察されなかった。

次に、CD4+細胞中のFoxp3+細胞の割合を解析した。CD4+細胞全体におけるFoxp3発現細胞の割合は、control-EW群、EPIT-EW群ともに、EPIT-CN群より高く、卵白食摂食によって上昇する傾向が見られた。DLN由来のKik-Red+CD4+細胞中においても同様に、卵白食摂食によってFoxp3発現が上昇する傾向が見られた。

経口免疫寛容において誘導されたFoxp3発現細胞のうち、CD62Llow細胞は特に抑制活性が強いことが報告されている。そこで、CD4+細胞中のFoxp3+CD62Llow細胞の割合を解析した。CD4+細胞全体におけるFoxp3+CD62Llow細胞の割合は、Foxp3+細胞の割合と同様にMLNにおいて卵白食摂食群で上昇する傾向が見られたが、SPL、DLNにおいては他群との有意な差は認められなかった。一方で、興味深いことに、Kik-Red+CD4+細胞中におけるFoxp3+CD62Llow細胞の割合は、control-EW群＜EPIT-EW群＜EPIT-CN群となる傾向がMLNにおいてのみ観察された。このことは、EPITによりDLN局所で誘導されたFoxp3+CD62Llow細胞が、卵白食摂食時に炎症を起こしたMLN、腸管組織へと移動し、過剰応答を抑制するTregとして機能する可能性を示唆している。

総括
本研究では、食物アレルギーを抑制するEPITモデルを作製した。このモデルでは、アレルゲン経皮投与によってDLN局所に特異的応答が誘導され、抗原食摂食時に全身のアレルギー症状が抑制された。さらに、この局所応答-全身症状の関係に着目して機構を解析し、アレルゲン経皮投与により局所応答を誘導されたT細胞が食物アレルギー発症時にMLNへと移動し、症状の抑制に寄与している可能性を示唆した。本研究で得られた知見は、AITにおけるアレルゲン投与部位の免疫応答とアレルギー発症部位の免疫応答をつなぐシステムの解明に寄与し、より安全で効果的な治療法の確立に貢献しうる。

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