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Sevoflurane-based enhancement of phase-amplitude coupling and localization of the epileptogenic zone

和田 圭伊子 横浜市立大学

2022.03.25

概要

１．序論
抗てんかん薬2-3種類以上の単剤あるいは多剤併用で，かつ，十分量で，2年以上治療しても，発作が1年以上抑制されず日常生活に支障をきたす状態のことを，難治性てんかんという．内科的治療で発作制御が困難な難治性てんかん患者に対しては，外科的治療が検討される.その外科治療のひとつに焦点切除術があり，てんかん原性領域を切除することで発作制御を得ることを目的とする。

現在，てんかん原性領域の推定に対して，慢性頭蓋内脳波検査による発作時脳波記録が最も有用な検査とされ、いつものてんかん発作（Habitualseizure）が生じた際に計測される脳波を解析してんかん原性領域を同定している．また発作間欠期脳波（発作が生じていない時に記録される脳波記録）中に認められるてんかん性放電を手がかりにして行われる場合がある．しかし，その発作間欠期てんかん性放電を用いててんかん原性領域を局在化する標準方法は未確立であり，有効な診断方法の探索は臨床的にも非常に重要な研究テーマである．

吸入麻酔薬であるセボフルランは発作間欠期にてんかん性放電活動を誘発・増強すると報告されている（Hisadaetal., 2001; Kuritaetal., 2005; Wattsetal., 1999）．そこで，頭蓋内電極を用いた脳表脳波記録中にセボフルランを投与することで，てんかん原性領域の興奮性が顕在化し，発作間欠期てんかん性放電を用いた焦点切除術前の同領域の局在化精度が向上すると考えた。また本研究では，てんかん性放電を定量化する指標として，位相振幅カップリングの指標であるModulation Index(MI)を用いた．高周波律動（≧150Hz）と徐波（3-4Hz）の位相振幅カップリングを定量化したModulation indexはてんかん原性の検出に関し，有望な客観的なバイオマーカーであることが知られている（Nonodaetal., 2016）.

本研究では，セボフルラン投与下の脳表脳波記録に対しModulation indexを用いることで，てんかん原性領域同定の可能性を検討した．

２．実験材料と方法：
本研究は，国立精神・神経医療研究センター（NCNP）の倫理委員会によって承認された単施設のオープンラベルの後ろ向き観察研究である（試験名：慢性頭蓋内電極留置中の難治性てんかん患者を対象として，全身麻酔中の脳波変化の統計学的解析によりてんかん焦点を同定する後ろ向き探索的臨床研究（観察研究），UMINID：UMIN000044846，承認番号A2021-050）．

2018年10月-2020年3月の間に慢性頭蓋内脳波記録，焦点切除術を施行された難治性てんかん患者のうち，術後1年以上てんかん発作を制御し得た（ILAEclass1相当）8名を対象とした．頭蓋内電極619個（平均77.6個，標準偏差25.5個）から記録された脳表脳波記録を後方視的に解析した．混合モデル解析を用いて，①セボフルランにより惹起される脳波変化の程度は，てんかん原性領域の同定に有用なバイオマーカーとなりうるか，②セボフルランを投与すると頭蓋内電極で記録される脳波活動に変化が生じるか，③セボフルランにより惹起される脳波活動の変化はどの脳領域に対しても等価に生じるのか，を分析した．

３．結果：
Modulation indexは，非てんかん原性領域と比べててんかん原性領域において優位に高い値を示した．特にセボフルランが2MACに達する直前の麻酔段階においててんかん原性領域をより正確に識別できた．その麻酔段階においては，1Modulation indexの増加ごとに，てんかん原性領域として分類される部位のオッズは86.6増加した．Modulation indexは，セボフルランがベースラインから2MACに達するまでの範囲の麻酔段階で上昇した．また，Modulation indexはベースラインで高値を示したところでより上昇傾向にあった．

４．考察：
我々の知る限り，本研究はてんかん手術を受けた患者のてんかん原性領域の局在化において，術中に測定される脳波の位相カップリングの潜在的な有用性を麻酔薬が向上させることを実証した初めての報告である．発作間欠期のてんかん性放電や高周波律動を目視でカウントするには膨大な時間がかかり，評価者によって評価が異なるなど定量性の観点から問題がある．また麻酔薬により観察されるてんかん性放電に関する過去の研究も同様に，専門家による目視でてんかん原性を評価・判断するものであった．本研究ではModulation indexを用いたことによって脳波異常が定量化でき，また目視と異なりModulation indexの計算は短時間で行うことができる（Kurodaetal., 2021）ので，臨床的に応用できる可能性がある．

本研究結果は，セボフルラン麻酔下のModulation indexを用いた脳波測定が焦点切除後の発作の予後を予測し，最終的に慢性頭蓋内脳波検査という侵襲的検査の必要性を減らすことができる可能性を示唆している．また，セボフルラン麻酔中のModulation indexの測定が，慢性頭蓋内脳波検査を受ける必要がある患者の頭蓋内電極の配置を最適化することができる可能性も示唆される．さらには慢性頭蓋内脳波検査の記録中の発作間欠期または発作時にてんかん性放電が記録されなかった患者においては，セボフルラン関連のModulation index測定がてんかん原性領域を特定するのに役立つ可能性もあると期待される．本研究が示したそうした診断性能の可能性を正確に検証するためには，今後大規模コホート前向き研究が必要と考えている．

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参考文献

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