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ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）に対する高選択的阻害剤の探索と臨床開発化合物の創製

川畑 亘 大阪府立大学 DOI:info:doi/10.24729/00017777

2022.07.21

概要

生体細胞はホルモンや生体内リガンドの等の細胞外からの刺激を細胞膜上の受容体等を通して細胞内に伝達している。これらの情報はさらに細胞内のタンパク質などを介してシグナルの伝達が行なわれているが、このシグナル伝達の手段の一つがキナーゼによる基質のリン酸化である。キナーゼはアデノシン-5’-三リン酸（ATP）から、タンパク質や脂質などの基質の水酸基にリン酸基を転位させる酵素の総称であり、このうちタンパク質を基質とするものをプロテインキナーゼと呼ぶ(Figure 1)。さらにプロテインキナーゼはタンパク質基質のセリンとスレオニンの水酸基をリン酸化する『セリン－スレオニンキナーゼ』と、チロシンの水酸基をリン酸化する『チロシンキナーゼ』に分類される。

Figure 1. General scheme of kinase function.

ヒトゲノムの解読により生体内には 500 種類以上のキナーゼが存在していることが明らかになり(Figure 2)、個々のキナーゼがシグナル伝達の重要な役割を担っていると考えられている。1 しかしこのキナーゼによるシグナル伝達が何らかの原因により混乱が生じた場合、生体内の異常が病気として発症することとなり、特にキナーゼの暴走とそれに伴う持続的な基質のリン酸化による細胞の分化・増殖の破綻が細胞のガン化を引き起こす事になる。このキナーゼによる異常なシグナル伝達を止めるための抗がん剤としてキナーゼ阻害剤の研究・開発が盛んにおこなわれており、2001 年に上市されたノバルティス社の Bcr-Abl 阻害剤であるイマチニブ（商品名：グリベック）の成功例 2 - 5 は世界中のキナーゼ阻害剤の研究開発を加速させた。また最近ではキナーゼ阻害剤の抗がん剤としての利用のみならず、リウマチや喘息といった免疫・炎症性疾患やアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症といった神経変性疾患に対してもキナーゼ阻害剤が研究・開発されつつある。しかしキナーゼ阻害剤の免疫・炎症・神経変性疾患への適用は抗がん剤とは異なり、副作用の許容範囲が狭く、その副作用を低減するために非常に高い標的キナーゼに対する選択性を獲得する必要があることから、研究・開発の難易度は非常に高い。

Figure 2. Human kinome.

このようにキナーゼ阻害剤は幅広い疾患領域に対する治療薬となりうるが、数あるキナー ゼの中でも特にブルトン型チロシンキナーゼ(Bruton’s Tyrosine Kinase: BTK)はその阻害剤を がん領域、非がん領域のいずれにも適用できるため、非常に魅力的な創薬ターゲットである。 BTK は非受容体チロシンキナーゼの Tec ファミリーの一つであり 6, 7、その構造的特徴とし て、N 末端の Pleckstrin-homology (PH)ドメイン、proline-rich TEC homology (TH)ドメイン、 SRC homology3 (SH3)ドメイン、SRC homology 2 (SH2)ドメインおよびC 末端のキナーゼド メインの 5 種類の異なるドメインから構成されている 8。そして SH3 ドメインの 223 番目の チロシンとキナーゼドメイン 551 番目のチロシンの 2 か所に重要なリン酸化部位が存在し ており、BCR シグナル伝達において 551 番目のチロシンが SYK によりリン酸化されること により BTK 自身の触媒活性を高め、223 番目のチロシンを自己リン酸化する(Figure 3)。

Figure 3. Schematic representation of BTK domain organization.

BTK の分布および機能としてはＴリンパ球およびナチュラルキラー細胞以外のすべての造血系細胞型において発現しており 9 - 11、BTK をコードする X 染色体の遺伝子の変異に起因するX 連鎖無ガンマグロブリン血症(X-linked agammaglobulinaemia; XLA)では前駆 B 細胞の増殖が不完全であり、B 細胞への分化が停止するため、末梢の B 細胞及び形質細胞の欠損と免疫グロブリンの血清濃度の低下がみられる 12 - 14。このことから BTK は B 細胞の分化・増殖の過程において非常に重要な分子であると言える 15。そして細胞表面の B 細胞受容体(B-cell receptor : BCR)は、その下流に存在する BTK を介して細胞内にシグナルを伝達しており(Figure 4a)16、そのため B 細胞のシグナル伝達経路の異常な活性化は、B 細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病等のがん細胞の増殖と生存を促進すると考えられている 17 - 20。また BTK は単球、マクロファージ、好塩基球、好中球、破骨細胞、肥満細胞といった自然免疫にかかわるエフェクター細胞にも発現しており、Fc 受容体下流のシグナル伝達により細胞の分極、貪食、カルシウムシグナリング、炎症性サイトカインやケモカインの産生、抗原提示、脱顆粒に関与している(Figure 4b)21, 22。以上のことから、BTK 阻害剤にはB 細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患等、幅広い疾患領域に対する治療効果が期待できる。

Figure 4. BTK regulates multiple receptor signaling pathways. (a) B-cell receptor (BCR). (b) Fc receptor (FcR).

現在、多くの製薬企業や研究機関において BTK 阻害剤の研究・開発が行われており競争が激化している。2013 年にヤンセンファーマのイブルチニブ(Ibrutinib, 商品名: IMBRUVICA)23, 24 が FDA のブレークスルーセラピー指定を経て、マントル細胞リンパ腫を対象疾患として承認されたことを皮切りに、2017 年にはアストラゼネカ社のアカラブルチニブ(Acalabrutinib,商品名: Calquence)25 、2020 年には小野薬品工業のチラブルチニブ(Tirabrutinib, 商品名: Velexbru)26、そして2021 年にはBeiGene 社のザヌブルチニブ(Zanubrutinib, 商品名: Brukinsa)27が相次いで承認され、現在までに 4 剤の BTK 阻害薬が上市されている(Figure 5A)。しかしこれらの薬剤はいずれも BTK と共有結合を形成し BTK を不活性化させる不可逆的阻害剤である 28。これらの不可逆的 BTK 阻害剤は BTK の ATP 結合サイト近傍の 481 番目のシステイン残基(C481)と共有結合を形成することにより非常に強力で持続的な薬効を発揮することができ(Figure 5B)、臨床においても良好な治療効果をもたらしている。しかし一方では、不可逆的 BTK 阻害剤が BTK 以外のオフターゲットキナーゼやその他の生体成分とも非特異的に結合し、それらが副作用を引き起こす可能性が懸念されている 29。実際にイブルチニブは臨床において高頻度の出血、発疹、下痢等の副作用が報告されており、その原因はイブルチニブがBTK のC481 に相当するシステイン残基を有するキナーゼである EGFR を BTKと同様に不可逆的に阻害しているからと考えられている 30。このように不可逆的 BTK 阻害剤はキナーゼ間の選択性とそれに伴う副作用の懸念からその使用はがん領域での適用に限られている。さらに、これらの第 1 世代の共有結合型BTK 阻害剤を臨床にて使用している多くの患者で、BTK の 481 番目のシステイン残基（C481）がセリンに置き換わる変異、すなわち C481S 変異が起こり、第 1 世代の共有結合型 BTK 阻害剤の結合が弱まり、薬剤耐性になることが報告されている 31。ならば、阻害様式として共有結合を形成せず可逆的に BTKを阻害すればよいのだが、通常のキナーゼ阻害剤の探索によってキナーゼ選択性の高い阻害剤取得するのは非常に困難である。可逆的な BTK 阻害剤の例としては MSD (Merck Sharp and Dohme)社によって臨床開発が行なわれているネムタブルチニブ(Nemtabrutinib, 開発コード: MK-1026, ARQ531)32 があるが、この薬剤は一般的な ATP 拮抗型のキナーゼ阻害剤であることから選択性が低い。実際にキナーゼパネルアッセイに供したところ、BTK 以外にも多くのキナーゼを阻害していることが分かった(Figure 6)。そして臨床試験が進捗しない事からも、選択性の低さに由来する毒性により開発が中断されたものと思われる。

このように既存の BTK 阻害剤の問題点から、阻害様式として共有結合を形成せず可逆的に阻害し、キナーゼ選択性が高いBTK 阻害剤が強く求められている。そこで本研究においてキナーゼ選択性が高く副作用・薬剤耐性変異の懸念がない非共有結合型の BTK 阻害剤の探索をおこなうこととした。

Figure 5. (A)BTK inhibitors on market. (B) Co-crystal structure of BTK and Ibrutinib (PDBID: 5p9j). Covalent bond formation between Ibrutinib and C481residue of BTK.
(A)(B)

Figure 6. Structure of Nemtabrutinib and its kinase selectivity at 0.3 µM concentration.

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