栄養飢餓におけるMBD3-NuRD 複合体を介した細胞生存調節機構の解析

概要

審

査

の

結

果

の

要

旨

氏

名

若月

大晃

全 て の 生 物 は 様 々 な 物 質 を 栄 養 源 と し て ATP を 合 成 し 、生 命 活 動 を 行 っ て い る 。そ
のため、栄養の摂取と消費のバランスが崩壊した状況は生体にとってストレスに他な
ら な い 。栄 養 状 態 の 変 化 に さ ら さ れ る と 、細 胞 が 様 々 な シ グ ナ ル 伝 達 経 路 を 介 し て 適 切
な ス ト レ ス 応 答 を 誘 導 す る 。そ の 応 答 機 構 の 一 つ と し て 、細 胞 内 ア セ チ ル CoA 量 の 変
化を介したヒストンのアセチル化の制御が知られる。細胞が栄養飢餓状態にさらされ
る と 、代 謝 経 路 の 停 滞 に 伴 っ て そ の 産 物 で あ る ア セ チ ル CoA 量 が 減 少 す る 。ア セ チ ル
CoA は ア セ チ ル 化 反 応 の 基 質 と し て 利 用 さ れ る こ と か ら 、 栄 養 飢 餓 時 に は 細 胞 全 体 で
ヒストンのアセチル化が低下し、それに伴って転写制御を介したストレス応答が惹起
さ れ る 。し か し 、栄 養 飢 餓 に お け る 個 々 の 遺 伝 子 の プ ロ モ ー タ ー 上 の ヒ ス ト ン ア セ チ ル
化 状 態 に 注 目 し た 場 合 、ヒ ス ト ン ア セ チ ル 化 の 低 下 を 示 す 遺 伝 子 だ け で な く 、逆 に ヒ ス
ト ン ア セ チ ル 化 が 上 昇 す る 遺 伝 子 も 存 在 す る 。故 に 、栄 養 状 態 の 変 化 に 伴 う ヒ ス ト ン の
ア セ チ ル 化 に は 遺 伝 子 ご と の 差 異 が あ り 、ア セ チ ル CoA の 量 の 変 化 と は 異 な る 機 構 を
介して制御を受けていることが示唆される。このような遺伝子特異性が生じるために
は 、ヒ ス ト ン ア セ チ ル 化・脱 ア セ チ ル 化 酵 素 が 特 定 の 遺 伝 子 に 対 し て ア セ チ ル 化 反 応 を
行う必要があり、そのために特定の遺伝子に対する選択性を持ったタンパク質と転写
複 合 体 を 形 成 す る こ と が 知 ら れ て い る 。し か し 、栄 養 状 態 の 変 化 に 応 じ て ど の よ う な 転
写複合体が活性調節を受け、遺伝子特異的にヒストンのアセチル化の調節が行われて
いるかについては不明な点が多かった。
以上の背景に基づき、本研究は栄養状態の変化に応じた転写複合体の活性制御機構
を明らかにし、遺伝子特異的なヒストンアセチル化の制御機構を解明することを目的
として実施された。
バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ ッ ク ツ ー ル を 使 用 し た 解 析 か ら 、栄 養 飢 餓 に お い て は NuRD 複
合体の活性が低下していることが予測されたため、申請者はその詳細な分子機構に着
目して解析を行った。以下に本研究によって得られた主要な知見をまとめる。
1. 栄 養 飢 餓 に お い て NuRD 複 合 体 の 構 成 因 子 で あ る MBD3 の 発 現 量 が 低 下 す る
2. MBD3 を 含 む NuRD 複 合 体 は 、 DUSP4 の プ ロ モ ー タ ー に お け る H3K27ac を 脱 ア
セチル化することで発現抑制する
3. 栄 養 飢 餓 に よ っ て MBD3 の 発 現 量 が 低 下 す る こ と に 伴 っ て 、DUSP4 の プ ロ モ ー タ
ー 上 の H3K27ac が 上 昇 し 、 DUSP4 が 発 現 上 昇 す る
4. MBD3 は DUSP4 を 発 現 抑 制 す る こ と で 、 栄 養 飢 餓 に お け る 細 胞 死 を 亢 進 す る

NuRD 複 合 体 は 様 々 な 遺 伝 子 を 標 的 と し て お り 、 そ の 発 現 制 御 を 介 し て 多 様 な 生 命 現
象 を 調 節 す る 。 し か し 、 栄 養 状 態 の 変 化 に 応 じ た NuRD 複 合 体 の 活 性 制 御 機 構 と そ の
生 理 的 意 義 に 関 し て は 今 ま で 報 告 が な か っ た 。そ こ で そ の 機 能 に 着 目 し た 結 果 、栄 養 飢
餓 に お い て MBD3 の 発 現 量 の 低 下 を 介 し て NuRD 複 合 体 が 不 活 性 化 す る こ と が 示 唆
さ れ た 。そ し て そ の 結 果 、プ ロ モ ー タ ー に お け る H3K27ac の 脱 ア セ チ ル 化 が 抑 制 さ れ
る こ と で 、栄 養 飢 餓 に お い て DUSP4 が 発 現 上 昇 す る こ と を 新 た に 見 出 し た 。ま た そ の
下 流 の 現 象 と し て 、DUSP4 が 栄 養 飢 餓 依 存 的 な 細 胞 死 に 対 し て 保 護 作 用 を 有 し て お り 、
MBD3 が DUSP4 の 発 現 抑 制 を 介 し て 栄 養 飢 餓 依 存 的 な 細 胞 死 を 促 進 し て い る こ と が
示 唆 さ れ た 。 こ の 際 、 DUSP4 は MAP キ ナ ー ゼ の ホ ス フ ァ タ ー ゼ と し て 働 く こ と が 知
ら れ 、 特 に p38 の 脱 リ ン 酸 化 を 介 し て 細 胞 死 を 抑 制 し て い る こ と が 示 さ れ た 。
細 胞 が 栄 養 飢 餓 に さ ら さ れ る 環 境 と し て は 、が ん 微 小 環 境 が 知 ら れ て い る 。今 回 の 解
析 か ら 、MBD3 が 栄 養 飢 餓 に お け る 細 胞 死 を 亢 進 す る こ と が 明 ら か に な っ た こ と か ら 、
MBD3 が が ん 微 小 環 境 に お け る が ん 細 胞 の 生 存 を 抑 制 し 、 が ん の 進 展 を 阻 害 す る こ と
が 推 測 さ れ る 。 こ れ は 、 MBD3 に よ る 細 胞 生 存 調 節 機 構 を 標 的 と し た 新 た な が ん の 治
療薬が創出される可能性を示唆している。
よって本論文は博士（薬科学）の学位請求論文として合格と認められる。