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胆管内乳頭状腫瘍(IPNB)は臨床病理学的徴候および分子異常と関連した2つのTypeに分けられる

青木 泰孝 東北大学

2020.03.25

概要

<研究背景と目的>
胆管内乳頭状腫瘍(Intraductal papillary neoplasm of the bile duct ; IPNB)は組織学的に胆管内に多様な乳頭状増殖を示す腫瘍である。IPNB は、2010 年に改訂された WHO 分類で初めて記載された新しい疾患であり、従来の乳頭型胆管癌との異同など、解決すべき課題が多いのが実状である。近年、IPNB はその病理組織学的な特徴から Type1 と Type2 へ分類することが日韓の専門家より提案された。Type1 は狭い線維血管茎を特徴とした比較的均一な乳頭状増殖を示し、Type2 は厚い線維血管茎と複雑かつ不規則な分岐を伴う乳頭状増殖を示すとされる。これら IPNB type 別分類の臨床病理学的および分子生物学的特徴および臨床的有用性は明らかにされていない。本研究は、IPNB type 別分類の臨床病理学的・分子生物学的特徴およびその臨床的有用性を明らかにすることを目的とした。

<方法>
1999 年から 2018 年に東北大学病院総合外科(旧肝胆膵外科)で切除された 36 例の IPNB 症例を対象とした。病理組織学的評価により Type1 と Type2 に分類し、予後を含む臨床病理学的因子との関連性を検討した。次世代シーケンサーを用いて 31 遺伝子の標的遺伝子変異解析を行い、type 別における遺伝子変異の特徴を検討した。また、4 種の mucin タンパク質および 6 種の癌関連分子の発現を免疫組織化学法で評価し、type 別での特徴を検討した。

<結果>
Type1 は 22 例(61.1%)、Type2 は 14 例(38.9%)であった。Type1 は Type2 と比較して非浸潤性増殖(p <0.0001)、Intestinal または Oncocytic type(p = 0.0082)、肝内胆管発生(p <0.0001)、肉眼的 mucin 産生例(p = 0.0002)が有意に多く認められた。一方で、Type2 では、浸潤性増殖例、Pancreatobiliary type、肝外胆管発生、 mucin 非産生例が有意に多く認められた。Type1 は Type2 に比較して有意に予後良好であった(p = 0.0437)。 標的遺伝子解析では、KRAS(25.7%)、TP53(20.0%)、 STK11(20.0%)、APC(17.1%)、GNAS(11.4%)、SMAD4(8.6%)、ARID2(8.6%)、 ELF3(5.7%)、PTEN(5.7%)、CTNNB1(5.7%)、および RNF43(5.7%)に複数例で変異が認められ、KRAS、GNAS、RNF43 の変異は Type1 に高頻度に、TP53、 SMAD4 の変異は Type2 に高頻度に認められた。免疫組織化学法における癌関連分子の検討では p53 と SMAD4 の発現異常が Type 2 と有意に関連していた(p = 0.0491, p = 0.0078)。

<結論>
IPNB Type1 と Type2 は臨床病理学的および分子生物学的にそれぞれ異なった特徴を有し、それぞれの特徴を踏まえた診療戦略を必要とする可能性がある。

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参考文献

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