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肺腺癌におけるOvarian cancer immuno-reactive antigen domain containing 2 (OCIAD2) 発現の臨床病理学的意義および機能解析

坂下, 麻衣 筑波大学 DOI:10.15068/00160528

2020.07.27

概要

1-1． 肺癌の臨床的特徴および組織学的分類
　肺癌は全世界において最も罹患率および癌関連死が高い。2012年時点で全ての癌患者のうち男性の17%および女性の9%が肺癌に罹患しており、癌関連死の19%を占めている。発生率は人口10万人当たり、男性は34.2人、女性は13.6人であり、死亡率は人口10万人当たり、男性30.0人、女性11.1人である(1)。肺癌の多くは進行した段階で診断され、予後は不良であり、5年生存率は日本において約30%である(1)。最新のWHO分類（第4版）によると、組織学的に肺癌は腺癌、扁平上皮癌、神経内分泌癌、大細胞癌の4つに大分類され、その他に腺扁平上皮癌、肉腫様癌、唾液腺型腫瘍などの特殊型がある(2)。これらの中で、腺癌は日本および世界中で最も頻度の高い組織型である。腺癌は更に置換型腺癌、腺房型腺癌、乳頭型腺癌、微小乳頭型腺癌、充実型腺癌に亜型分類され、その他、浸潤性粘液性腺癌、コロイド腺癌、胎児型腺癌、腸型腺癌などの特殊型に分類される。肺腺癌の予後は不良であるが、WHO分類第4版で新たに非常に初期の腺癌として、上皮内腺癌(Adenocarcinoma in situ(AIS))や微少浸潤性腺癌(Minimally invasive adenocarcinoma(MIA))が定義された。勿論、これら2つの初期腺癌の予後は非常に良好である(3), (4), (5)。初期の肺腺癌は異型腺腫様過形成から上皮内腺癌、微少浸潤性腺癌、置換型腺癌(浸潤性腺癌)と多段階的に悪性化していくと考えられている(6)。当研究室(筑波大学医学医療系診断病理学研究室)の野口は小型腺癌分類（野口分類）を1995年に報告し、最大径が2cm以下の小型肺腺癌を6つに亜分類（type A, B, C, D, E, F）した(3)。Type A, B, Cの小型肺腺癌は肺胞上皮置換性増殖を示すのに対し、type D, E, Fの小型肺腺癌では肺胞上皮置換性増殖は認められず、充実性、腺房状、乳頭状などの増殖様式を示す。Type A, B, Cの小型肺腺癌ではいずれも肺胞上皮置換性増殖がみられるが、予後は異なる。Type A, type BはWHO分類第4版で新たに定義された上皮内腺癌の基礎となったものであり、増殖パターンは置換性増殖のみである。つまり、既存の肺胞構造を置換しながら増殖し、肺胞隔壁を破壊しない増殖様式であり、非浸潤癌と考えられる。また、腺房型、乳頭型などの浸潤性腺癌の増殖様式を示さない。一方、type Cでは肺胞上皮置換性増殖が優位にみられるものの、浸潤性腺癌の増殖様式も一部で認められる。Type A, Bの5年生存率は100%であるのに対し、type Cの5年生存率は約74.8%である(3)。当研究室では、肺腺癌の初期悪性化に関与する因子を探求する目的で、肺腺癌のうちtype A(非浸潤癌)とtype C(初期浸潤癌)の発現遺伝子を網羅的に比較している。中でも2007年に石山らはsuppression subtractive hybridization法を用いてOvarian cancer immuno-reactive antigen domain containing 2(OCIAD2)が上皮内腺癌と比較して初期浸潤癌に有意に発現が高いと報告した(7)。

1-2.　OCIAD2とは
　OCIAD2は2002年にNational Institutes of Health Mammalian Gene Collection Programによって、Ovarian cancer immuno-reactive antigen domain containing 1(OCIAD1)と相同性が高い遺伝子として同定された(8)。OCIAD1とOCIAD2は共に4p11に存在してOCIAD1は11個のエクソン、OCIAD2は7個のエクソンを有し、OCIAD2はOCIAD1と36.36%の相同性を有する(9)。OCIAD2は154アミノ酸から構成される分子量16954Daの蛋白質であるのに対し、OCIAD1は245アミノ酸から構成される分子量27626Daの蛋白質である。OCIAD1は卵巣癌患者の腹水中に存在する自己抗体として報告され(10)、卵巣癌において癌細胞の接着や遊走に影響を及ぼし、転移巣の形成に関与することや(11)、OCIAD1の高発現が化学療法抵抗性に関与している可能性があること(12)等が報告されている。
　一方でOCIAD2についての報告は少なく、OCIAD2発現と腫瘍の悪性度や予後に関しての見解は一定していない。当研究室の永田らは、卵巣粘液性腫瘍では、OCIAD2の発現は腫瘍の悪性化の過程において増加すると報告した(13)。また、グリオーマでは、予後の悪い群でOCIAD2の過剰発現がみられたという報告がある(14)(15)。一方、肝芽腫ではOCIAD2のメチル化が悪い予後と関連している(16)と報告されている。また、肝細胞癌においてOCIAD2 mRNAの発現が低下しているという報告がある(17)。このように、OCIAD2の発現と予後に関して複数の報告があるものの、腫瘍におけるOCIAD2の役割や機能は現在までに解明されていない。

1-3.研究の目的
　当研究室の石山らは、OCIAD2は肺腺癌の進行に伴い発現が増すが、OCIAD2 mRNAの発現は肺胞上皮置換性増殖を有する浸潤性肺腺癌において良い予後と相関するという報告をした。
　私は肺腺癌の進行に伴いOCIAD2の発現が増すのであれば、浸潤性肺腺癌においてOCIAD2は悪い予後と相関する可能性があると仮説を立て、本研究ではより多数の肺腺癌症例におけるOCIAD2発現と臨床病理学的特徴について、蛋白レベルでの解析を行うことを目的とした。また、OCIAD2の機能は現在のところほとんど解明されていないため、肺腺癌細胞株を用いてOCIAD2の機能解析を行うことも目的とした。

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参考文献

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