リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「CD163陽性M2マクロファージはTLR7/IRAK4/NFkBシグナルを介してIgG4関連疾患の線維化を促進する」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

CD163陽性M2マクロファージはTLR7/IRAK4/NFkBシグナルを介してIgG4関連疾患の線維化を促進する

鎮守, 晃 CHINJU, Akira チンジュ, アキラ 九州大学

2022.06.30

概要

IgG4関連疾患（IgG4-related disease: IgG4-RD)）は、高IgG4血症と罹患臓器への著明なIgG4陽性形質細胞の浸潤や線維化を伴う腫脹を特徴とする全身性疾患である。近年、IgG4-RDの病態形成にTh細胞などの獲得免疫だけではなく、自然免疫も発症に関与していることが指摘されている。我々の研究チームでも自然免疫に重要な病原体センサーであるToll様受容体（TLR）に注目し、TLR7陽性M2マクロファージ（Mφ）が罹患臓器に多数浸潤していることや、ヒトTLR7トランスジェニック/マウスTLR7ノックアウト（huTLR7Tg/ mTlr7KO）マウスを作製したところ、IgG4-RDの好発部位において著明なリンパ球浸潤や線維化を認めた。しかし、TLR7がどのように病態に関与しているかはいまだ不明であったため、本研究では、huTLR7Tg/ mTlr7KOマウスを用いてIgG4-RDの病態形成に関わるTLR7の下流分子を検索し、その作用機序について検討を行った。TLR7アゴニスト（R848）を耳に塗布したhuTLR7Tg/mTlr7KOマウスとmTlr7KOマウスの顎下腺を用いてDNAマイクロアレイを行い、発現上昇を認めた分子を抽出した。また、TLR関連分子については、ヒトの唾液腺（IgG4-RD患者、シェーグレン症候群患者、慢性顎下腺炎患者、健常者）を用い、real-time PCRにてvalidationを行い、免疫組織学的染色にてその発現細胞を検索した。huTLR7Tg/ mTlr7KOマウスおよびIgG4-RDに共通して発現上昇を認めたTLR7下流分子としてIRAK3、IRAK4、IRF5が抽出され、ヒトでのvalid ationの結果、IgG4-RDではIRAK4のみ有意な発現上昇を認めた。IRAK4は唾液腺病変においてリンパ濾胞周囲や線維化の部位に強い発現を認め、主な発現細胞はCD163陽性M2Mφであった。次にヒトPBMCからCD163陽性M2Mφを分離培養してR848による刺激実験を行い、real-time PCRによる細胞内のTLR7下流分子のmRNA量およびELISAによる培養上清中のIL-1ファミリー（IL-33、IL-1β）のサイトカイン濃度の測定を行った。最後に培養上清と線維芽細胞（MRC-5）との共培養を行い、XTT assayにて増殖能を評価した。刺激群において無刺激群と比較しIRAK4、NFkBのmRNAの有意な発現上昇を認め、培養上清中のIL-33、TGF-bの濃度も有意に高かった。また、刺激群の培養上清により線維芽細胞の有意な増殖・活性化を認めた。

これらの結果から、病変局所に浸潤するCD163陽性M2マクロファージは、TLR7/IRAK4/NFkBシグナルを介して、IgG4-RDの線維化を促進していることが示唆された。

論文の公開元へ

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Akamatsu T, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001;344:732-8.

2. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol 2012;22:1-14.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med 2012;366:539-51.

4. Nirula A, Glaser SM, Kalled SL, Taylor FR. What is IgG4? A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype. Curr Opin Rheu- matol 2011;23:119-24.

5. Tanaka A, Moriyama M, Nakashima H, Miyake K, Hayashida JN, Maehara T, et al. Th2 and regulatory immune reactions contribute to IgG4 production and the initiation of Mikulicz disease. Arthritis Rheum 2012;64:254-63.

6. Maehara T, Moriyama M, Nakashima H, Miyake K, Hayashida JN, Tanaka A, et al. Interleukin-21 contributes to germinal centre forma- tion and immunoglobulin G4 production in IgG4-related dacryoade- nitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s disease. Ann Rheum Dis 2012;71:2011-19.

7. Maehara T, Mattoo H, Ohta M, Mahajan VS, Moriyama M,Yamauchi M, et al. Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. Ann Rheum Dis 2017;76:377-85.

8. Tsuboi H, Matsuo N, Iizuka M, Tsuzuki S, Kondo Y, Tanaka A, et al. Analysis of IgG4 class switch-related molecules in IgG4-related dis- ease. Arthritis Res Ther 2012;14:R171.

9. Zen Y, Fujii T, Harada K, Kawano M, Yamada K, Takahira M, et al. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglo- bin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology 2007;45:1538-46.

10. Moriyama M, Tanaka A, Maehara T, Furukawa S, Nakashima H, Nakamura S. T helper subsets in Sjögren’s syndrome and IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis: a critical review. J Autoimmun 2014;51:81-8.

11. Akiyama M, Suzuki K, Yamaoka K, Yasuoka H, Takeshita M, Kaneko Y, et al. Number of circulating follicular helper 2 T cells correlateswith IgG4 and interleukin-4 levels and plasmablast numbers in IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 2015;67:2476-81.

12. Mattoo H, Mahajan VS, Della-Torre E, Sekigami Y, Carruthers M, Wallace ZS, et al. De novo oligoclonal expansions of circulating plas- mablasts in active and relapsing IgG4- related disease. J Allergy Clin Immunol 2014;134:679-87.

13. Nakamura T, Satoh-Nakamura T, Nakajima A, Kawanami T, Sakai T, Fujita Y, et al. Impaired expression of innate immunity-related genes in IgG4-related disease: A possible mechanism in the pathogenesis of IgG4-RD. Mod Rheumatol 2020;30:551-7.

14. Uchida K, Okazaki K. Clinical and pathophysiological aspects of type 1 autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2018;53:475-83.

15. Nakajima A, Masaki Y, Nakamura T, Kawanami T, Ishigaki Y, Takegami T, et al. Decreased Expression of Innate Immunity-Related Genes in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Patients with IgG4-Related Disease. PLoS One 2015;10:e0126582.

16. Furukawa S, Moriyama M, Tanaka A, Maehara T, Tsuboi H, Iizuka M, et al. Preferential M2 macrophages contribute to fibrosis in IgG4- related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s dis- ease. Clin Immunol 2015;156:9-18.

17. Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, et al. Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. Sci Rep 2017;7:42413.

18. Yanagawa M, Uchida K, Ando Y, Tomiyama T, Yamaguchi T, Ikeura T, et al. Basophils activated via TLR signaling may contribute to pathophysiology of type 1 autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2018;53:449-60.

19. Yoshikawa T, Watanabe T, Minaga K, Kamata K, Kudo M. Cytokines produced by innate immune cells in IgG4-related disease. Mod Rheumatol 2019;29:219-25.

20. Watanabe T, Yamashita K, Fujikawa S, Sakurai T, Kudo M, Shiokawa M, et al. Involvement of act ivation of toll-like receptors and nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors in enhanced IgG4 responses in autoimmune pancreatitis. Arthritis Rheumatol 2012;64:914-24.

21. Fukui Y, Uchida K, Sakaguchi Y, Fukui T, Nishio A, Shikata N, et al. Possible involvement of Toll-like receptor 7 in the development of type 1 autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2015;50:435-44.

22. Ishiguro N, Moriyama M, Furusho K, Furukawa S, Shibata T, Murakami Y, et al. Activated M2 Macrophages Contribute to the Pathogenesis of IgG4-Related Disease via Toll-like Receptor 7/Interleukin-33 Signaling. Arthritis Rheumatol 2020;72:166-78.

23. Moriyama M, Furukawa S, Kawano S, Goto Y, Kiyoshima T, Tanaka A, et al. The diagnostic utility of biopsies from the submandibular and labial salivary glands in IgG4- related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s disease. Int J Oral Maxillofac Surg 2014;43:1276-81.

24. Umehara H, Okazaki K, Kawa S, Takahashi H, Goto H, Mastui S, et al. The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD. Mod Rheumatol 2021;31:529-33.

25. Masaki Y, Sugai S, Umehara H. IgG4-related diseases including Mikulicz’s disease and sclerosing pancreatitis: diagnostic insights. J Rheumatol 2010;37:1380-5.

26. Fujibayashi T, Sugai S, Miyasaka N, Hayashi Y, Tsubota K. Revised Japanese criteria for Sjögren’s syndrome (1999): availability and va- lidity. Mod Rheumatol 2004;14:425-34.

27. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM, et al, and the International Sjögren’s Syndrome Cri- teria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren’s syndrome: a consensus and data-driven methodol- ogy involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 2017;69:35-45.

28. Ohta M, Moriyama M, Maehara T, Gion Y, Furukawa S, Tanaka A, et al. DNA microarray analysis of submandibular glands in IgG4-related disease indicates a role for MARCO and other innate immune-related proteins. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2853.

29. Moriyama M, Hayashida JN, Toyoshima T, Ohyama Y, Shinozaki S, Tanaka A, et al. Cytokine/chemokine profiles contribute to understanding the pathogenesis and diagnosis of primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Immunol 2012;169:17-26.

30. Fábio V M, Júlia S, Charles A, Marco T, Gabriela G, Gabrielle R, et al. Lack of IL-1 Receptor-Associated Kinase-4 Leads to Defective Th1 Cell Responses and Renders Mice Susceptible to Mycobacterial Infection. J Immunol 2016;197:1852-63.

31. Umehara H, Okazaki K, Kawa S, Takahashi H, Goto H, Matsui S, et al. The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD. Mod Rheumatol 2021;31:529-33

32. Yamashina M, Nishio A, Nakayama S, Okazaki T, Uchida K, Fukui T, et al. Comparative study on experimental autoimmune pancreatitis and its extrapancreatic involvement in mice. Pancreas 2012;41:1255-62.

33. Haruta I, Yanagisawa N,Kawamura S, Furukawa T, Shimizu K, Kato H, et al. A mouse model of autoimmune pancreatitis with salivary gland involvement triggered by innate immunity via persistent exposure to avirulent bacteria. Lab Invest 2010;90:1757-69.

34. Watanabe T, Yamashita K, Arai Y, Minaga K, Kamata K, Nagai T, et al. Chronic FibroInflammatory Responses in Autoimmune Pancreatitis Depend on IFN-a and IL-33 Produced by Plasmacytoid Dendritic Cells. J Immunol 2017;198:3886-96.

35. Sica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest 2012;122:787-95.

36. Alessandro V, Rama M, Hyejeong C, Andrew J, Jeffrey D, Debra L, et al. Characterization of Distinct Macrophage Subpopulations during Nitrogen Mustard-Induced Lung Injury and Fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2016;54:436-46.

37. Ewald SE, Barton GM. Nucleic acid sensing Toll-like receptors in autoimmunity. Curr Opin Immunol 2011;23:3-9.

38. Capucine P, Anne P, Marion B, Cheng-L, Jacinta B, Kun Y, Claire S, et al. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science 2003;299:2076-9.

39. Suzuki N, Suzuki S, Duncan GS, Millar DG, Wada T, Mirtsos C, et al. Severe impairment of interleukin-1 and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4. Nature 2002;416:750-6.

40. Leah C, Aaron W, Scott A Jelinsky, Katherine L, Wouter K, Rachael H, et al. IRAK4 kinase activity controls Toll-like receptor-induced inflammation through the transcription factor IRF5 in primary human monocytes. J Biol Chem 2017;292:18689-98.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る