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活性化したM2マクロファージはTLR7/IL-33シグナルを介してIgG4関連疾患の発症に関与する。

石黒, 乃理子 ISHIGURO, Noriko イシグロ, ノリコ 九州大学

2020.03.23

概要

IgG4 関連疾患(IgG4-related disease: IgG4-RD)は、高 IgG4 血症と罹患臓器への著明なIgG4 陽性形質細胞の浸潤や線維化を伴う腫脹を特徴とする全身性疾患である。IgG4 はそもそもTh2 サイトカインによりクラススイッチが促進されることが知られていることから、特異な Th 細胞サブセットが IgG4-RD の病態形成に重要な役割を果たすことが示唆されている。しかし近年、Th 細胞などの獲得免疫だけではなく、自然免疫も発症に関与していることが指摘されていることから、本研究では自然免疫に必須な病原体センサーである Toll 様受容体(TLR)に注目し、IgG4-RD におけるTLR ファミリーの発現と機能について検討を行った。

まず、IgG4-RD 6 例、唾石症 3 例、健常者 3 例の顎下腺における TLR ファミリー(TLR1-TLR10)の発現を DNA マイクロアレイにて検索した。IgG4-RD で発現亢進を認めた TLR ファミリーについては、さらに症例数を増やして real-time PCR および免疫組織化学染色にてバリデーションを行い、発現細胞についても検索を行った。その結果、IgG4-RD は TLR7 のみ有意な発現亢進を認め、病変局所での主な TLR7 発現細胞は濾胞周囲に集積する CD163 陽性 M2 マクロファージであった。一方、二次リンパ組織であるリンパ節と扁桃(健常者)では IgG4-RD と同様に、濾胞周囲に TLR7 の発現は認めるものの、その主な発現細胞は CD123 陽性形質細胞様樹状細胞であった。

最近の報告では、マクロファージを TLR7 アゴニストで刺激すると、Th2 活性化因子である IL-33が産生されることが示唆されていることから、TLR ファミリーと IL-33 との関連について検討をおこなったところ、TLR7 のみ IL-33 と正の相関を認めた。さらに、ヒト PBMC から分化させた CD163 陽性細胞(M2 マクロファージ)を TLR7 アゴニストで刺激したところ、無刺激群と比較して培養上清中のIL-33 濃度が有意に高かった。

最後に、ヒト TLR7 トランスジェニック・マウス TLR7 ノックアウトマウス(huTLR7 Tg/mTLR7 KO マウス)を作製して同週齢の野生型マウスと比較検討したところ、huTLR7 Tg/mTLR7 KO マウスのみ IgG4-RD の好発部位である顎下腺と膵臓でリンパ球浸潤と線維化の亢進を認め、血清 IgG1値(ヒトの IgG4 に相当)が野生型マウスと比較して有意に高かった。さらに、TLR7 アゴニストによる刺激実験(4 週間)を行なったところ、mTLR7 KO マウスではいずれの臓器(顎下腺、膵臓、腎臓、肺、肝臓)においてもリンパ球浸潤や線維化は認めなかったが、huTLR7 Tg/mTLR7 KO マウスでは刺激により顎下腺と膵臓でのリンパ球浸潤と線維化の増強を認めた。

これらの結果から、病変局所に浸潤する M2 マクロファージは、TLR7/IL-33 シグナルを介して Th2サイトカイン産生を促進させ、IgG4-RD の病態形成に関与していることが示唆された。

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参考文献

1. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Akamatsu T, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001;344:732–8.

2. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol 2012;22:1–14.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med 2012;366:539–51.

4. Nirula A, Glaser SM, Kalled SL, Taylor FR. What is IgG4? A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype. Curr Opin Rheu- matol 2011;23:119–24.

5. Finkelman FD, Boyce JA, Vercelli D, Rothenberg ME. Key advances in mechanisms of asthma, allergy, and immunology in 2009. J Aller- gy Clin Immunol 2010;125:312–8.

6. Meiler F, Klunker S, Zimmermann M, Akdis CA, Akdis M. Distinct regulation of IgE, IgG4 and IgA by T regulatory cells and Toll-like receptors. Allergy 2008;63:1455–63.

7. Maehara T, Moriyama M, Nakashima H, Miyake K, Hayashida JN, Tanaka A, et al. Interleukin-21 contributes to germinal centre forma- tion and immunoglobulin G4 production in IgG4-related dacryoade- nitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s disease. Ann Rheum Dis 2012;71:2011–9.

8. Tanaka A, Moriyama M, Nakashima H, Miyake K, Hayashida JN, Maehara T, et al. Th2 and regulatory immune reactions contribute to IgG4 production and the initiation of Mikulicz disease. Arthritis Rheum 2012;64:254–63.

9. Tsuboi H, Matsuo N, Iizuka M, Tsuzuki S, Kondo Y, Tanaka A, et al. Analysis of IgG4 class switch-related molecules in IgG4-related dis- ease. Arthritis Res Ther 2012;14:R171.

10. Zen Y, Fujii T, Harada K, Kawano M, Yamada K, Takahira M, et al. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglo- bin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology 2007;45:1538–46.

11. Moriyama M, Tanaka A, Maehara T, Furukawa S, Nakashima H, Nakamura S. T helper subsets in Sjögren’s syndrome and IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis: a critical review. J Autoimmun 2014;51:81–8.

12. Akiyama M, Suzuki K, Yamaoka K, Yasuoka H, Takeshita M, Kaneko Y, et al. Number of circulating follicular helper 2 T cells correlates with IgG4 and interleukin-4 levels and plasmablast numbers in IgG4- related disease. Arthritis Rheumatol 2015;67:2476–81.

13. Maehara T, Mattoo H, Ohta M, Mahajan VS, Moriyama M, Yamauchi M, et al. Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. Ann Rheum Dis 2017;76:377–85.

14. Mattoo H, Mahajan VS, Della-Torre E, Sekigami Y, Carruthers M, Wallace ZS, et al. De novo oligoclonal expansions of circulating plas- mablasts in active and relapsing IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol 2014;134:679–87.

15. Furukawa S, Moriyama M, Tanaka A, Maehara T, Tsuboi H, Iizuka M, et al. Preferential M2 macrophages contribute to fibrosis in IgG4- related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s dis- ease. Clin Immunol 2015;156:9–18.

16. Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, et al. Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. Sci Rep 2017;7:42413.

17. Watanabe T, Yamashita K, Fujikawa S, Sakurai T, Kudo M, Shiokawa M, et al. Involvement of activation of Toll-like receptors and nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors in en- hanced IgG4 responses in autoimmune pancreatitis. Arthritis Rheum 2012;64:914–24.

18. Watanabe T, Yamashita K, Sakurai T, Kudo M, Shiokawa M, Uza N, et al. Toll-like receptor activation in basophils contributes to the development of IgG4-related disease. J Gastroenterol 2013;48:247– 53.

19. Mackay F, Browning JL. BAFF: a fundamental survival factor for B cells. Nat Rev Immunol 2002;2:465–75.

20. Janeway CA Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002;20:197–216.

21. Beutler B, Rietschel ET. Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin. Nat Rev Immunol 2003;3:169–76.

22. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat Rev Immu- nol 2001;1:135–45.

23. Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins link- ing innate and acquired immunity. Nat Immunol 2001;2:675–80.

24. Hwang IY, Park C, Harrison K, Kehrl JH. TLR4 signaling augments B lymphocyte migration and overcomes the restriction that limits ac- cess to germinal center dark zones. J Exp Med 2009;206:2641–57.

25. Moriyama M, Furukawa S, Kawano S, Goto Y, Kiyoshima T, Tanaka A, et al. The diagnostic utility of biopsies from the submandibular and labial salivary glands in IgG4-related dacryoadenitis and sia- loadenitis, so-called Mikulicz’s disease. Int J Oral Maxillofac Surg 2014;43:1276–81.

26. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011. Mod Rheumatol 2012;22:21–30.

27. Masaki Y, Sugai S, Umehara H. IgG4-related diseases including Mikulicz’s disease and sclerosing pancreatitis: diagnostic insights. J Rheumatol 2010;37:1380–5.

28. Fujibayashi T, Sugai S, Miyasaka N, Hayashi Y, Tsubota K. Revised Japanese criteria for Sjögren’s syndrome (1999): availability and va- lidity. Mod Rheumatol 2004;14:425–34.

29. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM, et al, and the International Sjögren’s Syndrome Cri- teria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classification criteria for pri- mary Sjögren’s syndrome: a consensus and data-driven methodol- ogy involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 2017;69:35–45.

30. Moriyama M, Hayashida JN, Toyoshima T, Ohyama Y, Shinozaki S, Tanaka A, et al. Cytokine/chemokine profiles contribute to understanding the pathogenesis and diagnosis of primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Immunol 2012;169:17–26.

31. Ohta M, Moriyama M, Maehara T, Gion Y, Furukawa S, Tanaka A, et al. DNA microarray analysis of submandibular glands in IgG4-related disease indicates a role for MARCO and other innate immune-related proteins. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2853.

32. Greenspan JS, Daniels TE, Talal N, Sylvester RA. The histopathology of Sjögren’s syndrome in labial salivary gland biopsies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1974;37:217–29.

33. Chisholm DM, Mason DK. Labial salivary gland biopsy in Sjögren’s disease. J Clin Pathol 1968;21:656–60.

34. Baenziger S, Heikenwalder M, Johansen P, Schlaepfer E, Hofer U, Miller RC, et al. Triggering TLR7 in mice induces immune activation and lymphoid system disruption, resembling HIV-mediated patho- logy. Blood 2009;113:377–88.

35. Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity 2005;23:479–90.

36. Louten J, Rankin AL, Li Y, Murphy EE, Beaumont M, Moon C, et al. Endogenous IL-33 enhances Th2 cytokine production and T-cell responses during allergic airway inflammation. Int Immunol 2011;23:307–15.

37. Chang YJ, Kim HY, Albacker LA, Baumgarth N, McKenzie AN, Smith DE, et al. Innate lymphoid cells mediate influenza-induced airway hyper-reactivity independently of adaptive immunity. Nat Immunol 2011;12:631–8.

38. Paul WE, Zhu J. How are TH2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol 2010;10:225–35.

39. Egawa M, Mukai K, Yoshikawa S, Iki M, Mukaida N, Kawano Y, et al. Inflammatory monocytes recruited to allergic skin acquire an anti-inflammatory M2 phenotype via basophil-derived interleukin-4. Immunity 2013;38:570–80.

40. Yamanishi Y, Karasuyama H. Basophil-derived IL-4 plays versatile roles in immunity. Semin Immunopathol 2016;38:615–22.

41. Yanagawa M, Uchida K, Ando Y, Tomiyama T, Yamaguchi T, Ikeura T, et al. Basophils activated via TLR signaling may contribute to pathophysiology of type 1 autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2018;53:449–60.

42. Deane JA, Pisitkun P, Barrett RS, Feigenbaum L, Town T, Ward JM, et al. Control of Toll-like receptor 7 expression is essential to restrict au- toimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity 2007;27:801–10.

43. Yokogawa M, Takaishi M, Nakajima K, Kamijima R, Fujimoto C, Kataoka S, et al. Epicutaneous application of Toll-like receptor 7 agonists leads to systemic autoimmunity in wild-type mice: a new model of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol 2014;66:694–706.

44. Fukui Y, Uchida K, Sakaguchi Y, Fukui T, Nishio A, Shikata N, et al. Possible involvement of Toll-like receptor 7 in the development of type 1 autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2015;50:435–44.

45. Arai Y, Yamashita K, Kuriyama K, Shiokawa M, Kodama Y, Sakurai T, et al. Plasmacytoid dendritic cell activation and IFN-α production are prominent features of murine autoimmune pancreatitis and human IgG4-related autoimmune pancreatitis. J Immunol 2015;195:3033–44.

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