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Ppp6c遺伝子はマウス舌癌において、がん原性のRASの存在下では、がん抑制遺伝子として働く

岸本 和大 東北大学

2021.03.25

概要

4-hydorxy tamoxifen(4-HT)投与により、K-rasG12D発現が誘導できるマウス（Kマウス）と2重変異（K-rasG12D発現+Trp53欠損）が誘導できるマウス（KPマウス）を作製し、それぞれの舌腫瘍発生に対するPP6遺伝子(Ppp6c)欠損の影響を調べた。Kマウスの舌で、K-rasG12D発現に加えてPpp6cを欠損させると早期に上皮内癌が発症し約2週間で20%の体重減少をきたし安楽死処置となった。一方でK-rasG12D発現のみでPpp6cが正常の場合は形態学的に野生型と誘導処置後2週間の時点では区別可能な所見は見られなかった。この腫瘍組織に関して、リン酸化アレイおよび免疫組織学的解析により、KRAS(G12D)の下流（ERK、AKT）とPP6の標的（DNA修復、NFκB経路）に関して調べた。KRAS(G12D)の下流に関しては、ERK-ELK-FOS axis、AKT-4EBP1 axis、AKT-FOXO-CyclinD1の活性化が認められた。そして、PP6の標的に関しては、γH2AXの蓄積とNFκB経路の活性化が認められた。一方で、KPマウスにおいて、K-rasG12D発現とTrp53欠損に加えてPpp6c欠損させて発生した舌腫瘍でも、Kマウスのそれと比べて、発生時期、病理組織学的所見ではほぼ同じであった。この結果から、マウス舌において、Ppp6c欠損はK-rasG12D依存的な腫瘍化の増強作用をもつこと、そしてその影響に比べて、Trp53欠損の影響はほぼ無視できる程度だということが分かった。次に、トランスクリプトーム解析を行った。iPathway guideの解析により、KマウスでもKPマウスでも、Ppp6c欠損によって共通に大きく活性化するKEGG Pathwayとして、Pathway in CancerとPathway in Cancer と Cytokine and cytokine receptor interactionが同定された。Pathway in Cancerの活性化は、ERK/AKT/NFκBの活性化により、がんの特徴である、血管新生、抗アポトーシス、細胞増殖が活性化されているためと考えられた。Cytokine and cytokine receptor interactionの亢進は、NFκBの活性化によるTNFの産生亢進→TNF経路活性化→サイトカイン産生亢進によるものと考えられた。

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