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マウスモデルを使用したVAV１変異体のT細胞性腫瘍発症におけるメカニズム

福本, 浩太 筑波大学 DOI:10.15068/0002002091

2021.12.02

概要

1-1. T 細胞性腫瘍の分類
本邦においてリンパ系腫瘍全体のうち T 細胞性腫瘍の発症頻度は約 10%であり、前駆リンパ系腫瘍と成熟リンパ系腫瘍に大別される。前駆リンパ系腫瘍にあたる腫瘍は T 細胞性リンパ芽球性リンパ腫（T-LBL）と称され、縦隔腫瘍と骨髄浸潤を伴い、若年男性に好発する。また、T 細胞性リンパ系腫瘍のうち成熟リンパ系腫瘍、末梢性 T 細胞リンパ腫（Peripheral T-cell lymphoma; PTCL）は、病理学的および臨床的特徴に基づいて末梢性 T 細胞リンパ腫、非特定型（Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified; PTCL-NOS）、血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫（angioimmunoblastic T-cell lymphoma; AITL）、成人 T 細胞白血病/リンパ腫（adult T-cell leukemia/lymphoma; ATL）、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma; ALCL）などの約 30 種類に分類されることを WHO から提案されている。1

PTCL-NOS は、PTCL のうち約 30%を占め、他の疾患単位のいずれにも属さない PTCL と定義されていた。1 近年、病理学的および発現の特徴により、この PTCL-NOS の中で、転写因子である T-bet およびその標的であるケモカインレセプターである C-X-C motif chemokine receptor 3（CXCR3）などの発現を認める 1 型ヘルパーT（type 1 helper T; TH1）細胞を起源とする PTCL- TBX21 や、転写因子である GATA3 およびその標的であるケモカインレセプターの C-C chemokine receptor type 4（CCR4）などの発現を認める 2 型ヘルパーT（type 2 helper T; TH2）細胞を起源とする PTCL-GATA3 などの腫瘍細胞の起源によってさらに細分化することが、Iqbal らによって提案されている。2,3

1-2. T 細胞性腫瘍のゲノム異常
PTCL-GATA3 では、CDKN2A/B-TP53 の経路および PTEN-PI3K の経路を標的とする腫瘍抑制遺伝子の欠損または変異、さらには STAT3 および MYC領域の増幅などの異常が報告されている。一方 PTCL-TBX21 では、細胞障害性エフェクター遺伝子を標的とする体細胞コピー数多型異常（SCNA）が少ないことを報告されている。PTCL-TBX21 と PTCL-GATA3 を比較すると PTCL-GATA3 の方で予後が悪いことがわかっている。

元来 TFH 細胞による腫瘍と考えられていた AITL は、T 濾胞ヘルパー細胞（T follicular helper cell: TFH）を起源とする Nodal T-cell lymphoma with TFH phenotype というサブグループに含まれ、そのサブグループには他に、 follicular T-cell lymphoma (FTCL), nodal peripheral T-cell lymphoma (PTCL) with TFH phenotype が含まれるとされる。1 Nodal T-cell lymphomas with TFH phenotype においてはエピゲノム調節因子をコードする Ten-Eleven Translocation-2（TET2）、DNA methyltransferase 3A（DNMT3A）、 isocytrate dehydrogenease 2（IDH2）遺伝子に変異が高頻度に認められ、5-7 さらに当研究室を含むいくつかのグループで疾患特異的に ras homologue family member A（RHOA）変異（p.Gly17Val）が同定された。8-10 転写因子である FOXP3 を発現する制御性 T 細胞を起源とする ATL はゲノム異常が複雑であ り、ケモカイン受容体をコードする CCR4 遺伝子や CCR7 遺伝子に高頻度に変異を認めている。11 また、免疫逃避に関わるゲノム異常の頻度が高く、PD-L1遺伝子の 3’UTR の構造異常も報告された。12ALCL は、NPM-ALK 融合遺伝子変異を多く認め、1 その NPM-ALK の下流シグナルとして STAT3 経路の活性化が知られている。13NPM-ALK 陰性症例では DUSP22 領域の転座を認めることが報告されている。14

また、これらの疾患群に共通して interleukin-2 inducible T cell kinase（ITK）と spleen tyrosine kinase（SYK）の融合遺伝子である ITK-SYK15 や FYN9、PLCG1 16、CARD1111,17、IRF411、VAV111,16,18-21 などといった T 細胞受容体（T-cell receptor; TCR）シグナル分子をコードする遺伝子の異常が報告されている。このことは TCR シグナルの役割である T 細胞の分化や増殖などの機能に深く関わっている分子の異常により、PTCL が発症しているものと考えられている。

一方で、前駆リンパ系腫瘍である T-LBL では、CD34 や CD13・CD33 などの前駆細胞の表面抗原と CD4 や CD8 などの発現を認めていない Early T- lineage progenitors（ETP）LBL、CD4 CD8 を発現し CD1a を発現している early cotical stage、CD4 CD8 を発現し CD3 を発現している late cortical stageなどの腫瘍細胞の起源の分化段階によって 3 段階に分類することが提案されている。22 それぞれの段階において、TCR 遺伝子座の一つと転写因子をコードする遺伝子が融合していることが報告されており、ETP サブタイプではほとんどが LYL1、early cortical stage では TLX1・TLX3・HOXA、late cortical stage では TAL1 との融合が知られている。23 また、そのほかにも ETP サブタイプはNOTCH1・FBXW7 変異や CDKN2A の欠失などの頻度が少なく、NRAS・ KRAS・JAK1・JAK3 などの RAS シグナルを調節する遺伝子の活性化型変異や、EZH2 や SETD2・EP300 などのヒストン修飾遺伝子の不活性化型変異を認めていた。24,25 それ以外の T-LBL では NOTCH1・FBXW7 の変異や CDKN2A の欠失に加え、early cortical stage では NUP214-ABL1 の転座、late cortical stage では PTEN の変異が報告されている。22

1-3. T 細胞性腫瘍における VAV1 遺伝子変異の頻度と機能
当研究グループの先行研究および複数のグループから様々な PTCL においてVAV1 遺伝子の変異が報告された。18 その頻度は ATL で 18 %、11ALCL で 11 %、PTCL-NOS では 7～11 %、19-21Nodal T-cell lymphomas with TFH phenotype では 5 %と報告されている。16,18 一方で、前駆リンパ系腫瘍である T-LBL においては、ヒトの腫瘍細胞では VAV1 遺伝子の変異はほとんど認められていないが、T-LBL のマウスモデルでは VAV1 が腫瘍抑制因子として機能しているという報告もある。23,26

VAV1 は分子量 95kDa のタンパク質であり、VAV ファミリーは VAV1/2/3からなる。VAV ファミリーは、低分子量 G 蛋白質の GDP を GTP に変換するグアニンヌクレオチド交換因子（Guanine exchange factor: GEF）として働く。27VAV1 は造血系の細胞に限局しており、calponin homology（CH）ドメイン、acidic（Ac）ドメイン、Dbl homology（DH）ドメイン、pleckstrin homology（PH）ドメイン、zinc finger（ZF）ドメイン、Src homology 3（SH3）ドメイン、Src homology 2（SH2）ドメインからなる。VAV1 は T 細胞において TCR 刺激を引き金として、LCK や FYN といった Src ファミリーキナーゼを介してリン酸化され、RAS-related C3 botulinus toxin substrate 1（Rac1）などの小型 GTPase を活性化する GEF 依存性機能と、28-30 アダプタータンパク質として SH2 domain-containing leukocyte protein of 76kDa（SLP76）や phospholipase Cγ1（PLCγ1）との相互作用し、nuclear factor of activated T cell（NFAT）や mitogen-activated protein（MAP）キナーゼ経路といった T 細胞の活性化や成熟に重要なシグナル伝達に関与する GEF 非依存性機能を持つ。31-33（図 1A）VAV1 の非活性化状態では Ac ドメインにある 3つの Tyr142, 160, 174 が DH ドメインと接触し閉じた構造を形成することで、基質である RHO ファミリー低分子量 G タンパク質と DH ドメインの接触を阻害する。また、この構造はアミノ末端ドメインである CH ドメインと中心の触媒コア間の分子内相互作用により維持安定化されている。34,35Tyr174 がリン酸化されると、開いた構造となり DH ドメインを露出することで VAV1 の GEF活性が引き起こされる。また、カルボキシ末端側の SH3 ドメインも VAV1 の GEF 活性制御に関与している。36

VAV1 欠損 T 細胞では T 細胞の分化や活性化の部分的な阻害が報告されており、37-39 また、全ての VAV ファミリーの欠損マウスでは VAV1 単独欠損マウスに比較して、CD4・CD8 両陽性（Double positive; DP）や、CD4 単独陽性（Single positive; SP）、CD8 SP 胸腺細胞が顕著に減少し、Ca 流入やextracellular signal-regulated kinase（ERK）1/2 活性化が失われることから、VAV1 は T 細胞の分化や活性化に重要ではあるが、部分的に VAV2 および VAV3 と機能が重複しているとされていた。40 一方で、発がん物質を投与された VAV1 欠損マウスは CD8 SP、CD4・CD8 両陰性（Double negative; DN）、あるいはその混合タイプの T-LBL を発症した。VAV1 蛋白質の C 末側 SH3 ドメインが NOTCH1 の細胞内ドメイン（intracellular domain of NOTCH1; ICN1）のユビキチン化に関与する casitas B-lineage lymphoma（Cbl）-b と結合し、ICN1 の分解を制御する重要な働きを示すことが報告された。26

PTCL における VAV1 遺伝子の変異は様々なパターンが報告されており、点突然変異は Ac・PH・ZF・SH3 ドメインに様々な遺伝子変異の集中した箇所であるホットスポットとして報告されている。その他の変異としては、Ac（Δ 165～174）、C 末端 SH3 ドメイン（Δ778～786）で欠失変異が報告されており、また C 末端 SH3 ドメインを欠く VAV1 と様々な遺伝子との融合変異が報告されている。11,16,18-21（図 1B）PH または ZF ドメインの変異が下流のシグナルにどのように影響を与えるかは未だ不明であるが、Ac または SH3-SH2-SH3ドメインのいずれかが変化すると、DH ドメインとの相互作用が損なわれ、自己抑制が阻害される。34,35 この Ac あるいは SH3-SH2-SH3 ドメインの変異は、 in vitro で TCR シグナルの過剰な活性化につながる。18

そこで、私は in vivo での腫瘍形成における VAV1 変異体の機能を解明することを目的に、CD2 プロモーター下において VAV1 変異体を発現する遺伝子改変マウスを作製した。

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