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K-ras変異とTrp53欠損をもつマウス膵細胞に、PP6欠損が加わると、早期に悪液質を伴うPDACが発生し死に至る

福井 勝哉 東北大学

2022.03.25

概要

CRE リコンビナーゼにより、膵臓特異的にKP 変異(K-rasG12D発現+Trp53 欠損)を引き起こすマウス(cKP マウス)を作製し、PP6 遺伝子(Ppp6c) floxed マウスと交配させ、Ppp6c ホモ欠損型の cKP マウス(cKP(F/F)) 、Ppp6c ヘテロ欠損型のcKP マウス(cKP(F/+)) 、および Ppp6c 野生型の cKP マウス(cKP(+/+)) を作製した。これらマウスに、生後 0 日目か ら 6 日目まで母乳を介してタモキシフェン(TAM)を投与し、膵臓特異的に、K-rasG12D 発現、 Trp53 欠損、Ppp6c 欠損が起こることを確認した後、同様の処置で PP6 の遺伝子(Ppp6c)の欠損が膵臓腫瘍の発生に及ぼす影響を調べた。cKP(F/F) マウスは、変異誘発後 150 日以内に全てのマウスにおいて、膵臓腫瘍を発症し衰弱して死亡したが、cKP(F/+) マウスや cKP(+/+) では、150 日以内の死亡は認められなかった。cKP(F/F) マウスのがん死のメカニズムの解明のため、変異誘発後 30 日目のcKP(F/F) のトランスクリプトームを、cKP(F/+) のそれと比較した。また、マウス膵臓における遺伝子発現の差を比較したところ、Ppp6c ホモ欠損型では MAPK および NFκB シグナル伝達経路の著しい活性化を示す遺伝子転写が認められた。次に、変異誘発後 80 日目における腫瘍発生に関して検討した。cKP(F/F) の膵臓では、cKP(F/+) のそれと比較して、腫瘍の数と大きさ、前癌病変の数が有意に増加した。cKP(F/F)の膵臓で認められた腫瘍は、病理学的には EMT を起こした浸潤性膵管癌(PDAC) と診断され、6 例中 3 例で周辺組織への浸潤を認めた。トランスクリプトームおよびメタボローム解析の結果、cKP(F/F) の膵臓においては、がん特有の解糖系代謝が亢進し、炎症性サイトカインの発現が増加していた。また、cKP(F/F) マウスでは、体重減少、サルコペニア、血清中 IL-6 およびTNF の上昇、脂肪組織の消失が見られ、ヒトの膵がんで認められる悪液質に類似した症状を示した。以上、K-ras 変異と Trp53 欠損を伴うマウス膵臓において、Ppp6c の欠損は、膵臓腫瘍の発生を促進し、悪液質と早期死亡をもたらすことが示された。本研究は、Ppp6c がマウスにおいて膵がんの抑制遺伝子であることを初めて証明したものである。また、cKP(F/F) マウスが、悪液質を伴う膵臓癌のモデルマウスとなることを示した。

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参考文献

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2021 CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7-33.

2. Makohon-Moore A, Iacobuzio-Donahue CA. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):553-565.

3. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated Genomic Characterization of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cancer Cell. 2017;32(2):185-203.

4. Park W, Chawla A, O’Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review JAMA. 2021;326(9):851- 862.

5. Moore AR, Rosenberg SC, McCormick F, Malek S. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov. 2020;19(8):533-552.

6. Ma X, Lu J-Y, Dong Y, et al. PP6 Disruption Synergizes with Oncogenic Ras to Promote JNK-Dependent Tumor Growth and Invasion. Cell Rep. 2017;19(13):2657-2664.

7. Kishimoto K, Kanazawa K, Nomura M, et al. Ppp6c deficiency accelerates K-rasG12D - induced tongue carcinogenesis. Cancer Med. 2021;10(13):4451-4464.

8. Ohama T. The multiple functions of protein phosphatase 6. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019;1866(1):74-82.

9. Stefansson B, Brautigan DL. Protein phosphatase 6 subunit with conserved Sit4-associated protein domain targets IκBε. J Biol Chem. 2006;281(32):22624-22634.

10. Kajino T, Ren H, Iemura S, et al. Protein phosphatase 6 down-regulates TAK1 kinase activation in the IL-1 signaling pathway. J Biol Chem. 2006;281(52):39891-6.

11. Ziembik MA, Bender TP, Larner JM, Brautigan DL. Functions of protein phosphatase-6 in NF-kappaB signaling and in lymphocytes. Biochem Soc Trans. 2017;45(3):693-701.

12. Cho E, Lou HJ, Kuruvilla L, et al. PPP6C negatively regulates oncogenic ERK signaling through dephosphorylation of MEK. Cell Rep. 2021;34(13):108928.

13. Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012;150(2):251-263.

14. Bonilla X, Parmentier L, King B, et al. Genomic analysis identifies new drivers and progression pathways in skin basal cell carcinoma. Nat Genet. 2016;48(4):398-406.

15. Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, et al. Ppp6c haploinsufficiency accelerates UV- induced BRAF(V600E)-initiated melanomagenesis. Cancer Sci. 2021;112(6):2233-2244.

16. Kato H, Kurosawa K, Inoue Y, et al. Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis. Cancer Lett. 2015;365(2):223-228.

17. Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, et al. Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA. Oncogene. 2015;34(35):4647-4655.

18. Kudo K, Nomura M, Sakamoto Y, et al. Divergent metabolic responses dictate vulnerability to NAMPT inhibition in ovarian cancer. FEBS Lett. 2020;594(9):1379-1388.

19. Martin M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads. EMBnet. journal, North America. 2011;9 http://journal.embnet.org/index.php/embnetjournal/article/view/200/479

20. Schmieder R, Edwards R. Quality control and preprocessing of metagenomic datasets. Bioinformatics. 2011;27(6):863-4.

21. Trapnell C, Pachter L, Salzberg SL. TopHat: discovering splice junctions with RNA-Seq. Bioinformatics. 2009;25(9):1105-11.

22. Trapnell C, Williams BA, Pertea G, et al. Transcript assembly and quantification by RNA- Seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation. Nat Biotechnol. 2010;28(5):511-5.

23. Draghici S, Khatri P, Tarca AL, et al. A systems biology approach for pathway level analysis. Genome Res. 2007;17(10):1537-45.

24. Morita M, Sato T, Nomura M, et al. PKM1 confers metabolic advantages and promotes cell- autonomous tumor cell growth. Cancer Cell. 2018;33(3):355-367.

25. DiDonato JA, Mercurio F, Karin M. NF-κB and the link between inflammation and cancer. Immunol Rev. 2012;246(1):379-400.

26. Roskoski RJ. Targeting ERK1/2 protein-serine/threonine kinases in human cancers. Pharmacol Res. 2019;142:151-168.

27. Caldwell AB, Cheng Z, Vargas JD, et al. Network dynamics determine the autocrine and paracrine signaling functions of TNF. Genes Dev. 2014;28(19):2120-33.

28. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(3):178-196.

29. Kodama M, Oshikawa K, Shimizu H, et al. A shift in glutamine nitrogen metabolism contributes to the malignant progression of cancer. Nat Commun. 2020;11(1):1320.

30. Liberti M, Locasale JW. The Warburg Effect: How does it benefit cancer cells? Trends Biochem Sci. 2016;41(3):211-218.

31. Rupert JE, Narasimhan A, Jengelley DHA, et al. Tumor-derived IL-6 and trans-signaling among tumor, fat, and muscle mediate pancreatic cancer cachexia. J Exp Med. 2021;218(6):e20190450.

32. Sartori R, Romanello V, Sandri M. Mechanisms of muscle atrophy and hypertrophy: implications in health and disease. Nat Commun. 2021;12(1):330.

33. Agustsson T, Rydén M, Hoffstedt J, et al. Mechanisms of increased lipolysis in cancer cachexia. Cancer Res. 2007;67(11):5531-5537.

34. Ogoh H, Tanuma N, Matsui Y, et al. The protein phosphatase 6 catalytic subunit (Ppp6c) is indispensable for proper post-implantation embryogenesis. Mech Dev. 2016;139:1-9.

35. Guerra C, Schuhmacher AJ, Cañamero M, et al. Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice. Cancer Cell. 2007;11(3):291-302.

36. Goradel NH, Najafi M, Salehi E, et al. Cyclooxygenase-2 in cancer: A review. J Cell Physiol. 2019;234(5):5683-5699.

37. Chuvin N, Vincent DF, Pommier RP, et al. Acinar-to-Ductal Metaplasia Induced by Transforming Growth Factor Beta Facilitates KRAS G12D-driven Pancreatic Tumorigenesis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;4(2):263-282.

38. Hotz B, Arndt M, Dullat S, Bhargava S, Buhr H-J, Hotz HG. Epithelial to mesenchymal transition: expression of the regulators snail, slug, and twist in pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2007;13:4769–4776.

39. Rasheed ZA, Yang J, Wang Q, et al. Prognostic significance of tumorigenic cells with mesenchymal features in pancreatic adenocarcinoma. J Natl Cancer Inst. 2010;102:340– 351.

40. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Cancer cachexia: mediator, signaling, and metabolic pathway. Cell Metab. 2012;16(2):153-166.

41. Poulia KA, Sarantis P, Antoniadou D, et al. Pancreatic Cancer and Cachexia-Metabolic Mechanisms and Novel Insights. Nutrients. 2020;12(6):1543.

42. Talbert EE, Cuitiño MC, Ladner KJ, et al. Modeling Human Cancer-induced Cachexia. Cell Rep. 2019;28(6):1612-1622.e4.

43. Kordes M, Larsson L, Engstrand L, Löhr J-M. Pancreatic cancer cachexia: three dimensions of a complex syndrome. Br J Cancer. 2021;124(10):1623-1636.

44. Argilés JM, Busquets S, Stemmler B, et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014;14(11):754-62.

45. Qin C, Yang G, Yang J, et al. Metabolism of pancreatic cancer: paving the way to better anticancer strategies. Mol Cancer. 2020;19(1):50.

46. Tate JG, Bamford S, Jubb HC, et al. COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D941-947.

47. Wu N, Liu X, Xu X, et al. MicroRNA-373, a new regulator of protein phosphatase 6, functions as an oncogene in hepatocellular carcinoma. FEBS J. 2011;278(12):2044-2054.

48. Fujiwara N, Shibutani S, Sakai Y, et al. Autophagy regulates levels of tumor suppressor enzyme protein phosphatase 6. Cancer Sci. 2020;111(12)4371-4380.

49. Piffoux M, Eriau E, Cassier PA. Autophagy as a therapeutic target in pancreas cancer. Br J Cancer 2021;124(2):333-344.

50. Mann KM, Ying H, Juan J, et al. KRAS-related proteins in pancreatic cancer. Pharmacol Ther. 2016;168:29-42.

51. Westermarck J. Targeted therapies don't work for a reason; the neglected tumor suppressor phosphatase PP2A strikes back. FEBS J. 2018;285(22):4139-4145.

52. Leonard D, Huang W, Izadmehr S, et al. Selective PP2A enhancement through biased heterotrimer stabilization. Cell. 2020;181(3):688-701.

53. Mazhar S, Taylor SE, Sangodkar J, Narla G. Targeting PP2A in cancer: Combination therapies. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019;1866(1):51-63.

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