Retrospective Analysis of the Efficacy of Early Antiretroviral Therapy in HIV-1-Infected Patients Coinfected with Pneumocystis jirovecii

概要

主論文の要旨

Retrospective Analysis of the Efficacy of Early
Antiretroviral Therapy in HIV-1-Infected Patients
Coinfected with Pneumocystis jirovecii
ニューモシスチス・イロベチイを共感染したHIV-1患者における
抗レトロウイルス療法早期導入の有効性に関する後方視的研究

名古屋大学大学院医学系研究科
病態内科学講座

総合医学専攻

呼吸器内科学分野

（指導：石井 誠
笠原 嵩翔

教授）

【緒言】
ニューモシスチス肺炎(Pneumocystis pneumonia: PCP)は P. jirovecii 感染による日和
見感染症である。HIV 感染や免疫抑制治療などで細胞性免疫不全を起こすと病原体が
排除されず 顕性感染と なる。HIV 患者におけ る抗レトロ ウイルス療 法(antiretroviral
therapy: ART)が一般的となった現代でも、PCP は最も頻度の高いエイズ指標疾患であ
る。
HIV-PCP 患者における ART 導入時期を検討した 2 つのランダム化比較試験が報告
されているが、重症 PCP 症例は除外されており、ART 導入時期に関す臨床的コンセン
サスは未だ存在しない。また前述の 2 試験では ART として主にプロテアーゼ阻害剤
(protease inhibitor: PI)を含むレジメンが選択されているが、近年主流となっているイ
ンテグラーゼ阻害剤(integrase strand transfer inhibitor: INSTI)を含むレジメンの適用性、
実現可能性を評価する必要がある。そこで重症 PCP 患者を含むリアルワールドの HIVPCP 患者群における早期 ART 導入の有効性と安全性を評価した。
【方法】
名古屋医療センターで 2014 年 4 月から 2019 年 12 月までに HIV 感染による PCP 発
症 AIDS と診断し、初回 ART を導入した HIV-PCP 症例を抽出し、後方視的コホート
研究を行った。PCP 治療開始後 21 日以内に初回 ART を導入した早期群、22 日以降に
ART を導入した晩期群に分類した。ART 開始後 24 週時点で転帰を評価した。主要評
価項目は日和見感染の新規発症あるいは再燃による AIDS 進行と全死亡、副次評価項
目は血中ウイルス量が 50copies/mL を下回るウイルス学的制御率と CD4 数の変化とし
た 。 そ の 他 安 全 性 評 価 と し て 免 疫 再 構 築 症 候 群 (immune reconstitution inflammatory
syndrome: IRIS)の頻度、グレード 3～4 の検査値、臨床所見の有害事象を評価した。
【結果】
初回 ART 導入された AIDS 患者 133 人のうち、HIV-PCP 患者は 99 人だった。解析
不能例 8 例が除外され、早期 ART 群 36 例、晩期 ART 群 55 例を割り当てた(FIGURE 1)。
2 群間の基本特性を TABLE 1 に示す。平均年齢は早期 ART 群(46.8 歳)が晩期 ART
群(41.0 歳)より有意に高齢だった(p=0.02)。性別、人種に関して 2 群間での特性は同
等だった。35 例の呼吸不全症例、4 例の気胸合併例を認めたが、2 群間で有意差を認
めなかった。併存疾患に関しても有意差を認めなかった。
ART 導入前の検査値を TABLE 2 に示す。CD4 数中央値は早期群(26 cells/μL)、晩期
群 (17 cells/μL)で あ り 、 CD4/CD8 比 と と も に 早 期 群 の 方 が 有 意 に 高 か っ た (p<0.01,
p=0.02)。それでも大部分の症例は重度の免疫不全状態であった。ウイルス量もやや早
期群の方が高い傾向があるものの、2 群間で有意差は認めなかった。炎症性マーカー
の値も同程度だった。PCP 治療開始～ART 開始までの日数中央値は、早期群で 15 日、
晩期群で 31 日だった。
ART レジメンと ART 導入時のステロイド投与を TABLE 3 に示す。ART レジメンは

-1-

1 例を除いて INSTI 1 剤と核酸系逆転写酵素阻害薬(nucleos(-t)ide reverse transcriptase
inhibitor: NRTI)2 剤で治療された。早期群では 2017 年以降の症例がやや多かったため、
NRTI として emtricitabine(FTC)/tenofovir alafenamide(TAF)を選択した割合が多かった
(p=0.03)。早期群は全例 PCP 治療中であり、その半数がステロイドを併用しつつ ART
導入されており、晩期群より有意に割合が高かった(p<0.01)。
評価可能な症例は早期群 34 例、晩期群 54 例だった(TABLE 4)。主要評価項目であ
る ART 導入後 24 週時点での AIDS 進行/全死亡は早期群 12%、晩期群 9%で統計学的
有意差を認めなかった(p=0.73)。早期群で 1 例死亡例があったが、死因は HIV 進行や
治療とは関係なかった。副次評価項目としてウイルス学的制御率は早期群 94%、晩期
群 80%で早期群の方が多い傾向だったが有意差は認めなかった(p=0.07)。CD4 変化量
は両群でほぼ同等だった。安全性評価として IRIS は早期群 27%、晩期群 20%だった
(p=0.60)。PCP-IRIS の頻度は早期群 12%、晩期群 9%で同等だった(p=0.73)。PCP-IRIS
は前例軽症であり、ステロイド増量により軽快した。グレード 3～4 の検査値、臨床所
見の有害事象もほぼ同等だった(p=0.60, p=1.00)。
両群の基本特性は特に年齢、ART 開始前の CD4 数に有意差を認めたため、今回は年
齢、性別、人種、呼吸不全、気胸、ART 導入前の CD4 数、ウイルス量に関してプロペ
ンシティスコアマッチングを行い、基本特性のそろった 24 人ずつのコホートを選定
した。基本特性のそろった 2 群で改めて主要評価項目、副次評価項目、安全性評価を
検討した。結果はいずれの項目に関しても両群で有意差を認めなかった(TABLE 5)。
以上より HIV-PCP 患者に対する早期 ART 導入は忍容性が高く安全であることが示さ
れた。
【考察】
HIV-PCP 患者における ART 導入時期を検討した 2 つのランダム化比較試験が報告
されている。ACTG A5164 試験では日和見感染治療開始 14 日以内に ART 導入した群
では日和見感染症治療が終了した後に ART 導入した群と比較して、エイズ進行/全死
亡の頻度が低く、有害事象の増加がないことが示された。しかし全体のおよそ 60%を
占める HIV-PCP のサブグループに限定すると、統計的優位性を示すことができなかっ
た。加えて呼吸不全症例の割合が不明だった。ART レジメンは 85%以上の症例でブー
ストした PI 1 剤と NRTI 2 剤が選択された。
IDEAL 試験では日和見感染治療開始 7 日以内に ART 導入した群では日和見感染症
治療が終了した後に ART 導入した群と比較して、病勢進行や IRIS、免疫学的あるい
はウイルス学的転帰、生活の質に負の影響がなく安全だったことが示された。しかし
HIV-PCP は早期群 24 例、晩期群 26 例に限られており、重篤な有害事象の発生率のわ
ずかな差は検出できなかった可能性がある。また重症例が除外されたかどうかに関す
る 記 載 が な か っ た 。 ART レ ジ メ ン は atazanavir/ritonavir と tenofovir disoproxil
fumarate/emtricitabine が選択された。
そこで我々は重症例を含む HIV-PCP 集団において、INSTI を含む ART レジメンを

-2-

早期に導入する有効性と安全性を検証した。結果的に ACTG A5164 試験と病勢進行に
関して異なる結果となった。ACTG A5164 試験では PCP 治療開始後 15～21 日目に
ART が導入された例はなく、患者集団が実際の臨床現場でみられるものとは異なって
いた。これに対して本研究では PCP 治療開始後 21 日以内に ART 開始した患者を早期
群と定義した点、38%が呼吸不全を伴う重篤な PCP であった点において、実臨床を反
映している。
INSTI を含む ART は IRIS の発生率の増加と関連していたという報告がある。我々
の研究ではすべての PCP-IRIS 症例は軽度であり、ステロイドの投与量を増やすこと
で回復した。以上より、PCP を有する未治療の HIV 陽性患者において、早期の ART
導入は忍容性が高く安全であると考えられた。
【結論】
PCP 発症 AIDS に対して、INSTI を含む ART を早期に導入することを積極的に検討
しうると考えられた。

-3-

TABLE 1. BASELINE CHARACTERISTICS
Early ART (n=36), n (%)

Deferred ART (n=55), n (%)

P

Age, years, mean (SD)

46.8 (11.1)

41.0 (11.2)

0.02a, *

Male

36 (100)

53 (96)

0.52 b

Nationality, Japanese

34 (94)

50 (91)

0.70 b

MSM

21 (60)

31(60)

1.00 b

Respiratory failure

11 (31)

24 (46)

0.19 b

Pneumothorax

1 (3)

3 (6)

1.00 b

Esophageal candidiasis

7 (19)

10 (18)

1.00 b

Extrapulmonary cryptococcosis

0 (0)

1 (2)

0.52 b

Cytomegalovirus infection except in the liver,

5 (14)

9 (16)

1.00 b

PML

2 (6)

0 (0)

0.15 b

Kaposi’s sarcoma

2 (6)

1 (2)

0.56 b

Non-Hodgkin lymphoma

2 (6)

1 (2)

0.56 b

HIV-related encephalopathy

2 (6)

0 (0)

0.15 b

HIV wasting syndrome

2 (6)

0 (0)

0.15 b

Untreated syphilis

Comorbidity

spleen, or lymph nodes

4 (11)

5 (9)

0.74 b

c

1 (3)

6 (11)

0.24 b

Hepatitis Cd

2 (6)

1 (2)

0.56 b

Hepatitis B

aStudent’s

t-test p value.
exact test p value.
cPositive for the HBs antigen.
dPositive for the anti-HCV antibody.
*p<0.05
ART, antiretroviral therapy; HBs, hepatitis B surface; MSM, men who have sex with men; PML,
progressive multifocal leukoencephalopathy; SD, standard deviation.
bFisher’s

TABLE 2. LABORATORY VALUES BEFORE ART
Early ART (n=36)

Deferred ART (n=55)

pa

median [IQR]

median [IQR]

b

26 [15-60]

17 [7-39]

0.03*

b

CD8 (cells/μL)

323 [145-726]

252 [168-483]

0.52

CD4/CD8b

0.094 [0.063-0.138]

0.064 [0.308-0.107]

0.02*

5.52 [5.37-5.89]

5.40 [4.99-5.67]

0.05

1162 [910~1439]

1084 [769-1577]

0.94

571 [411-691]

637 [455-895]

0.21

4400 [3200-5600]

2700 [2200-4700]

< 0.01*

0.29 [0.06-0.95]

0.16 [0.05-0.42]

0.30

3.3 [2.7-3.6]

3.5 [3.1-3.9]

0.02*

15 [13-18]

31 [25-41]

< 0.01*

CD4 (cells/μL)

b

Log10 VL (copies/mL)
b

IL-2R (U/mL)

Ferritin (ng/mL)

b

WBC (cells/μL)c
c

CRP (mg/dL)
c

ALB (g/dL)

d

Days before ART
aMann-Whitney

U test p value.
diagnosis of AIDS to the beginning of ART.
cWithin 2 weeks before the beginning of ART.
dInterval (days) between the initiation of treatment for PCP and ART.
*p<0.05
ALB, albumin; CRP, C-reactive protein; IL-2R, interleukin-2 receptor; IQR, interquartile range; PCP,
Pneumocystis pneumoniae; VL, viral load; WBC, white blood cell.
bFrom

-4-

TABLE 3. ART REGIMENS AND STEROIDS
Drugs

Early ART (n=36)

Deferred ART (n=55)

n (%)

n (%)

25 (69)

48 (87)

pa

INSTI/PI
DTG
BIC

6 (17)

3 (6)

Otherb

5 (14)

4 (7)

TDF/FTC

11 (31)

27 (49)

TAF/FTC

19 (53)

14 (26)

ABC/3TC

6 (17)

14 (26)

18 (50)

7 (13)

0.10

NRTI

Steroids

0.03*

< 0.01*

aFisher’s

exact test p value.
Raltegravir (n=4 and 3 in early ART and deferred ART, respectively), darunavir/cobicistat (n=1 in early ART),
or elvitegravir/cobicistat (n=1 in deferred ART).
*p<0.05
3TC, lamivudine; ABC, abacavir; BIC, bictegravir; DTG, dolutegravir; FTC, emtricitabine; INSTI, integrase-strand
transfer inhibitor; NRTI, nucleos(-t)ide reverse transcriptase inhibitor; PI, protease inhibitor; TAF, tenofovir
alafenamide; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.
bOther:

TABLE 4. STUDY ENDPOINTS AND SAFETY OUTCOMES IN ALL EVALUABLE CASES
Early ART (n=34)

Deferred ART (n=54)

P

n (%)

n (%)

4 (12)

5 (9)

0.73 a

VL < 50 copies/mL at 24 weeks

32 (94)

43 (80)

0.07 a

Change in CD4 count (cells/μL) at 24 weeks,

115 [76-164]

112 [85-196]

0.66 b

9 (27)

11 (20)

0.60 a
0.73 a

Primary endpoint
AIDS progression/death
Secondary endpoints

median [IQR]
Safety outcomes
IRIS
PCP-IRIS

4 (12)

5 (9)

Hepatitis B

0

4

Mycobacterium infection

1

1

CMV retinitis

1

1

Varicella-zoster virus infection

1

2

Herpes simplex virus infection

1

0

PML

2

0

Kaposi’s sarcoma

0

1

Other

1

1

Laboratory adverse events grade 3-4

6 (18)

13 (24)

0.60 a

Clinical adverse events grade 3-4

2 (6)

3 (6)

1.00 a

aFisher’s

exact test p value.
U test p value.
CMV, cytomegalovirus; IRIS, immune reconstitution inflammatory syndrome.
bMann-Whitney

-5-

TABLE 5. STUDY ENDPOINTS AND SAFETY OUTCOMES IN PROPENSITY-SCORE MATCHED
PATIENTS
Early ART (n=24)

Deferred ART (n=24)

P

n (%)

n (%)

3 (13)

2 (9)

1.00 a

VL < 50 copies/mL at 24 weeks

22 (96)

17 (74)

0.10 a

Change in CD4 counts (cells/μL) at 24 weeks,

105 [71-157]

105 [71-234]

0.40 b

9 (39)

3 (13)

0.09 a

4 (17)

1 (4)

0.35 a

Laboratory adverse events grade 3-4

4 (17)

7 (30)

0.49 a

Clinical adverse events grade 3-4

3 (13)

2 (9)

1.00 a

Primary endpoint
AIDS progression/death
Secondary endpoints

median [IQR]
Safety outcomes
IRIS
PCP-IRIS

aFisher’s

exact test p value.
U test p value.

bMann-Whitney

FIGURE 1. Inclusion and exclusion of HIV-PCP patients in this study. Ninety-one patients were divided into two
groups: the early ART group (n=36) and the deferred ART group (n=55). ART, antiretroviral therapy; PCP,
Pneumocystis pneumonia.

-6-

この論文で使われている画像