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新規低分子創薬ターゲットの創出－MRGPRX2－

小笠原 宏幸 東北大学

2020.10.07

概要

低分子化合物が作用することによって治療効果が期待できる新規分子（新規低分子創薬ターゲ ット）を見出すことを目的として，オーファン G タンパク質共役受容体（GPCR）であった mas-related G protein-coupled receptor X2（MRGPRX2）に着目して研究を行った。MRGPRX2 は神経細胞由来ペプチド corstatin-14 や substance P（SP）をリガンドとする生理機能が不明な GPCR とされていた。しかし，2006 年， MRGPRX2 が結合組織型肥満細胞を活性化する basic secretagogue 群（塩基性ペプチド類を多く含む）をリガンドとする Gαi 共役 GPCR であり，結合組織型肥満細胞が有す るヒスタミンやトリプターゼ等の放出機能（脱顆粒）に関与することを報告した（Tatemoto et al., 2006）。本研究では，MRGPRX2 の新規のリガンドを探索して MRGPRX2 の特徴を把握し，低分子 MRGPRX2 アンタゴニストの探索およびそのアンタゴニストによる結合組織型肥満細胞の活性化（IgE 非依存的な脱顆粒誘導とエイコサノイド産生）抑制と MRGPRX2 下流シグナルの解析を検討した。また，肥満細胞と好酸球との液性因子を介したクロストークに MRGRX2 が関与すると仮説を立て，好酸球放出タンパク質のペプチド断片によるヒト結合組織型肥満細胞の活性化を検討した。 2006 年に報告したMRGPRX2 リガンドは塩基性および疎水性アミノ酸を含む複数のペプチドで あり，MRGPRX2 リガンド間には配列相同性やモチーフはなく，分子量が 1000-4000 Da（10~40 アミノ酸残基）の塩基性および疎水性アミノ酸を含むという共通性があるのみであった。また， MRGPRX2 リガンドとして報告した SP の高親和性受容体neurokinin-1 receptor（NK1R）のアンタゴニストが SP による肥満細胞脱顆粒誘導を抑制する報告があったことから（Ogawa et al., 1999），配列が類似する塩基性ペプチド性 NK1R アンタゴニスト間で MRGPRX2 遺伝子導入 HEK293 細胞（MRGPRX2/HEK293 細胞）の細胞内 Ca2+誘導および結合組織型肥満細胞の脱顆粒誘導活性を比較した。その結果，NK1R アンタゴニスト間で MRGPRX2/HEK293 細胞内 Ca2+誘導および結合組織型肥満細胞の脱顆粒誘導に対する活性に明確な差があることを見出した。この結果は， MRGPRX2 は広範囲な塩基性ペプチドを認識するが，無差別に認識する受容体（promiscuous 受容体）ではなく，類似塩基性ペプチド間の違いを識別する GPCR であることが判明した。このような性質を有する MRGPRX2 は神経ペプチド受容体などに発現している典型的な GPCR とは異なる新しいタイプの GPCR であることを示唆する。

MRGPRX2 が肥満細胞の脱顆粒誘導に関与することから，肥満細胞の活性化が引き金となる炎症に関与すると考えられる。MRGPRX2 の活性を低分子化合物で阻害して肥満細胞の活性化を抑制できるか，即ち，MRGPRX2 が炎症治療薬を目的とする低分子創薬ターゲットであるかを判断するためには，MRGPRX2 に対するアンタゴニストを見出し，そのアンタゴニストを用いて肥満細胞における MRGPRX2 の生理的機能を解析することが必要である。そこで，低分子化合物ライブラリー（約 12,000 化合物）を，SP 刺激による MRGPRX2/HEK293 細胞内 Ca2+濃度上昇（MRGPRX2活性）に対する阻害活性を指標にスクリーニングした。なお，陰性対照試験として，SP の高親和性受容体である NK1R 遺伝子およびGαi 共役 GPCR である muscarinic acetylcholine receptor 2（M2R）遺伝子を導入した HEK293 細胞（NK1R/HEK293 細胞および M2R/HEK293 細胞）の細胞内Ca2+濃度上昇に対する阻害活性を評価した。その結果，骨格構造の異なる 2 つの低分子 MRGPRX2活性阻害化合物を見出した。両低分子化合物は複数の MRGPRX2 リガンド刺激による MRGPRX2 活性を阻害するが，NK1R/HEK293 細胞および M2R/HEK293 細胞の細胞内内 Ca2+濃度上昇は阻害しなかった。また，両化合物は複数の MRGPRX2 リガンドによる MRGPRX2 活性を阻害した。さらに，両低分子化合物は MRGPRX2/HEK293 細胞への SP 結合を阻害し，SP 刺激による MRGPRX2/HEK293 細胞膜の Gα の活性化を阻害したことより，両化合物は MRGPRX2 アンタゴニストであると判断した。MRGPRX2 アンタゴニストは MRGPRX2 リガンドおよび薬物誘発偽アレルギー反応を誘導することで知られる icatibant 刺激によるヒト結合組織型肥満細胞の脱顆粒誘導を阻害するが，Ca2+イオノフォアや immunoglobulin E（IgE）架橋による脱顆粒誘導は阻害しなかった。また，活性化肥満細胞は prostaglandin D2（PGD2）などのエイコサノイドを de novo 産生することが知られていることより，SP 刺激による結合組織型肥満細胞からの PGD2 de novo 産生に対する MRGPRX2 アンタゴニストの阻害作用を評価した。その結果，MRGPRX2 アンタゴニストは SP刺激による結合組織型肥満細胞の PGD2 de novo 産生を阻害した。以上の結果より，MRGPRX2は薬物誘発偽アレルギー反応を含む IgE 非依存性の結合組織型肥満細胞の活性化に関与する低分子創薬可能な受容体であることが明確になった。肥満細胞におけるエイコサノイド産生には p42/44 mitogen-activated protein kinase （ p42/44 MAPK ） が関与することが知られている。 MRGPRX2 リガンド刺激による p42/44 MAPK 活性化と MRGPRX2 アンタゴニストによる p42/44 MAPK 活性化に対する阻害作用が確認されたことより，MRGPRX2 活性化による結合組織型肥満細胞の PGD2 de novo 産生に MRGPRX2 の下流シグナルの p42/44 MAPK が関与する可能性が示唆された。

また，肥満細胞と好酸球間の液性因子を介したクロストークにおける MRGPRX2 の役割を解明することを目的として，塩基性の好酸球顆粒タンパク質である major basic protein（MBP）および eosinophil cationic protein（ECP）による肥満細胞活性化への MRGPRX2 の関与を検討した。MBPおよび ECP は慢性炎症時に好酸球より放出され，肥満細胞を活性化するが，その活性化メカニズムは十分に解析されていない。MRGPRX2 が塩基性ペプチドをリガンドとすることより，MBP および ECP を理論的トリプターゼ消化サイトで断片化したペプチドを合成してヒト結合組織型肥満細胞の脱顆粒誘導能を評価した。その結果，ヒト結合組織型肥満細胞の脱顆粒を誘導する MBP および ECP 由来のペプチドを見出した。見出した MBP およびECP 由来のペプチドによるヒト結合組織型肥満細胞の脱顆粒誘導活性と MRGPRX2/HEK293 細胞内Ca2+上昇活性が一致することを確認した。 MBP および ECP 由来ペプチド中で最も活性の強かったペプチド（MBP（99－110）および ECP（29－45））は用量依存的にヒト結合組織型肥満細胞の脱顆粒を誘導し，MRGPRX2 アンタゴニストによって阻害された。また，MRGPRX2 アンタゴニストによって MBP（99－110）および ECP（29－45）によるヒト結合組織型肥満細胞の PGD2 産生が阻害されることを確認した。これらの結果より，MRGPRX2 を介した MBP および ECP 断片化ペプチドによる肥満細胞活性化機構は肥満細胞/好酸球間のコミュニケーションの一部である可能性が示唆された。

以上のことから， MRGPRX2 は IgE 非依存的に肥満細胞を活性化する GPCR であり，MRGPRX2 アンタゴニストは神経ペプチド誘発肥満細胞活性化によって引き起こされる気管支喘息の気道炎等の神経原生炎症や薬物誘発偽アレルギー反応のみならず，慢性炎症時の好酸球と肥満細胞の液性因子を介したクロストークによる過剰炎症反応に有効な治療薬となる可能性が示唆された。

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Alexander SH, Misty MA, Mathias Rask-Andersen, Helgi BS, David EG. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat. Rev. Drug Discov. (2017) 12:829-842

Alkanfari I, Gupta K, Jahan T, Ali H. Naturally Occurring Missense MRGPRX2 Variants Display Loss of Function Phenotype for Mast Cell Degranulation in Response to SP, Hemokinin-1, Human β- Defensin-3, and Icatibant. J. Immunol. (2018) 201: 343-349

Azimi E, Reddy VB, Shade KC, Anthony RM, Talbot S, Pereira PJS, Lerner EA. Dual action of neurokinin-1 antagonists on Mas-related GPCRs. JCI Insight (2016) 1: e89362

Azzolina A, Guarneri P, Lampiasi N. Involvement of p38 and JNK MAPKs pathways in SP-induced production of TNF-alpha by peritoneal MCs. Cytokine (2002) 18: 72-80

Beasley R, Roche WR, Roberts JA, Holgate ST. Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation. Am. Rev. Respir. Dis. (1989) 139: 806-817

Benyon RC, Robinson C, Church MK. Differential release of histamine and eicosanoids from human skin MCs activated by IgE-dependent and non-immunological stimuli. Br. J. Pharmacol. (1989) 97: 898-904

Bienenstock J, MacQueen G, Sestini P, Marshall JS, Stead RH, Perdue MH. Mast cell/nerve interactions in vitro and in vivo. Am. Rev. Respir. Dis. (1991) 143: S55-58

Bjellqvist B, Hughes GJ, Pasquali C, Paquet N, Ravier F, Sanchez JC, Frutiger S, Hochstrasser D. The focusing positions of polypeptides in immobilized pH gradients can be predicted from their amino acid sequences. Electrophoresis (1993) 10: 1023-1031

Bjorling DE, Saban MR, Zine MJ, Haak-Frendscho M, Graziano FM, Saban R. In vitro passive sensitization of guinea pig, rhesus monkey and human bladders as a model of noninfectious cystitis.J. Urol. (1994) 152: 1603-1608

Boix E, Leonidas DD, Nikolovski Z, Nogués MV, Cuchillo CM, Acharya KR. Crystal structure of eosinophil cationic protein at 2.4 A resolution. Biochemistry (1999) 38: 16794-16801

Caughey GH. Of mites and men: trypsin-like proteases in the lungs. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1997) 16: 621-628

Columbo M, Horowitz EM, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM. Substance P activates the release of histamine from human skin mast cells through a pertussis toxin-sensitive and protein kinase C- dependent mechanism. Clin. Immunol. Immunopathol. (1996) 81:68-73

Dong X, Han S, Zylka MJ, Simon MI, Anderson DJ. A diverse family of GPCRs expressed in specific subsets of nociceptive sensory neurons. Cell (2001) 106: 619–632

Elishmereni M, Bachelet I, Nissim Ben-Efraim AH, Mankuta D, Levi-Schaffer F. Interacting mast cells and eosinophils acquire an enhanced activation state in vitro. Allergy (2013) 68: 171-179 Han SK, Dong X, Hwang J, Zylka MJ, Anderson DJ, Simon MI. Orphan G protein-coupled receptors MrgA1 and MrgC11 are distinctively activated by RF-amide-related peptides through the Galpha q/11 pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (2002) 14740– 14745

Fang Y, Kenakin T. Liu C. Editorial: Orphan GPCRs As Emerging Drug Targets. Front. Pharmacol. (2015) 6: 295

Ferry X, Eichwald V, Daeffler L, Landry Y. Activation of betagamma subunits of G(i2) and G(i3) proteins by basic secretagogues induces exocytosis through phospholipase Cbeta and arachidonate release through phospholipase Cgamma in MCs. J. Immunol. (2001) 167: 4805-4813

Ferry X, Brehin S, Kamel R, Landry Y. G protein-dependent activation of mast cell by peptides and basic secretagogues. Peptides (2002) 23: 1507–1515

Filley WV, Holley KE, Kephart GM, Gleich GJ. Identification by immunofluorescence of eosinophil granule major basic protein in lung tissues of patients with bronchial asthma. Lancet (1982) 2: 11-16

Foreman JC and Lichtenstein LM. Induction of histamine secretion by polycations. Biochim. Biophys. Acta. (1980) 629: 587-603

Fredriksson R, Lagerström MC, Lundin LG, Schiöth HB. The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Phylogenetic analysis, paralogon groups, and fingerprints. Mol. Pharmacol. (2003) 63: 1256–1272

Frigas E, Loegering DA, Solley GO, Farrow GM, Gleich GJ. Elevated levels of the eosinophil granule major basic protein in the sputum of patients with bronchial asthma. Mayo. Clin. Proc. (1981) 56: 345- 353

Fujisawa D, Kashiwakura J, Kita H, Kikukawa Y, Fujitani Y, Sasaki-Sakamoto T, Kuroda K, Nunomura S, Hayama K, Terui T, Ra C, Okayama Y. Expression of Mas-related gene X2 on mast cells is upregulated in the skin of patients with severe chronic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. (2014)134: 622-633

Furuta GT, Ackerman SJ, Lu L, Williams RE, Wershil BK. Stem cell factor influences mast cell mediator release in response to eosinophil-derived granule major basic protein. Blood (1998) 92: 1055-1061

Kamohara M, Matsuo A, Takasaki J, Kohda M, Matsumoto M, Matsumoto S, Soga T, Hiyama H, Kobori M, Katou M. Identification of MrgX2 as a human G-protein-coupled receptor for proadrenomedullin N-terminal peptides. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2005) 330: 1146–1152

Klion AD. Eosinophilia: a pragmatic approach to diagnosis and treatment. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. (2015) 2015: 92-97

Kimata M, Inagaki N, Kato T, Miura T, Serizawa I, Nagai H. Roles of mitogen-activated protein kinase pathways for mediator release from human cultured MCs. Biochem. Pharmacol. (2000) 60: 589-594

Kinet JP. The high-affinity IgE receptor (Fc epsilon RI): from physiology to pathology. Annu. Rev. Immunol. (1999) 17: 931–972.

Kroeze WK, Sheffler DJ, Roth BL. G-protein-coupled receptors at a glance. J. Cell Sci. (2003) 116: 4867–4869

Kumagai Y and Akira S. Identification and functions of pattern-recognition receptors. J. Allergy Clin. Immunol. (2010) 125:985-992

Lansu K, Karpiak J, Liu J, Huang XP, McCorvy JD, Kroeze WK, Che T, Nagase H, Carroll FI, Jin J, Shoichet BK, Roth BL. In silico design of novel probes for the atypical opioid receptor MRGPRX2. Nat. Chem. Biol. (2017) 13: 529-536

Lawrence ID, Warner JA, Cohan VL, Hubbard WC, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM. Purification and characterization of human skin MCs. Evidence for human mast cell heterogeneity. J. Immunol. (1987) 139: 3062-3069

Lembo PMC, Grazzini E, Groblewski T, O’Donnell D, Roy M-O, Zhang J, Hoffert C, Cao J, Schmidt R, Pelletier M, Labarre M, Gosselin M, Fortin Y, Banville D, Shen SH, Strom P, Payza K, Dray A, Walker P, Ahmad S. Proenkephalin A gene products activate a new family of sensory neuron-specific GPCRs. Nat. Neurosci. (2002) 5: 201–209

Levi-Schaffer F, Temkin V, Malamud V, S Feld, Zilberman Y. Mast cells enhance eosinophil survival in vitro, role of TNF-alpha and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J. Immunol. (1998)160: 5554-5562

Ma AWS, Pawagi AB, Wells JW. Heterooligomers of the muscarinic receptor and G proteins purified from porcine atria. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2008) 374: 128-133

Marshall JS and Bienenstock J. Mast cells, Springer Semin. Immunopathol. (1990) 12: 191–202

McNeil BD, Pundir P, Meeker S, Han L, Undem BJ, Kulka M, Dong X. Identification of a MC specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions. Nature (2015) 519: 237-241

Metcalfe DD, Baram D, Mekori YA. Mast cells. Physiol. Rev. (1997) 77: 1033–1079

Minai-Fleminger Y, Elishmereni M, Vita F, Soranzo MR. Mankuta D, Zabucchi G, Levi-Schaffer F. Ultrastructural evidence for human mast cell-eosinophil interactions in vitro. Cell Tissue Res. (2010) 341: 405-415

Moon TC, Lee E, Baek S-H, Murakami M, Kudo I, Kim NS, Lee JM, Min H-K, Kambe N, Chang HW. Degranulation and cytokine expression in human cord blood-derived mast cells cultured in serum-free medium with recombinant human stem cell factor. Mol. Cell (2003) 16: 154–160

Mousli M, Bronner C, Bueb JL, Tschirhart E, Gies JP, Landry Y. Activation of rat peritoneal MCs by SP and mastoparan. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1989) 250: 329-335

Mousli M, Bronner C, Bockaert J, Rouot B, Landry Y. Interaction of SP, compound 48/80 and mastoparan with the alpha-subunit C-terminus of G protein. Immunol. Lett. (1990) 25: 355-357

Murthy KS, Zhou H, Grider JR, Brautigan DL, Eto M, Makhlouf GM. Differential signalling by muscarinic receptors in smooth muscle: m2-mediated inactivation of myosin light chain kinase via Gi3, Cdc42/Rac1 and p21-activated kinase 1 pathway, and m3-mediated MLC20 (20 kDa regulatory light chain of myosin II) phosphorylation via Rho-associated kinase/myosin phosphatase targeting subunit 1 and protein kinase C/CPI-17 pathway. Biochem. J. (2003) 374: 145-155

Nadler MJ, Matthews SA, Turner H, Kinet JP. Signal transduction by the high-affinity immunoglobulin E receptor Fc epsilon RI: coupling form to function. Adv. Immunol. (2001) 76: 325– 355

Navinés-Ferrer A, Serrano-Candelas E, Lafuente A, Muñoz-Cano R, Martín M, Gastaminza G. MRGPRX2-mediated mast cell response to drugs used in perioperative procedures and anaesthesia. Sci. Rep. (2018) 8:11628

Nunn C, Langenegger D, Hurth K, Schmidt K, Fehlmann D, Hoyer D. Agonist properties of putative small-molecule somatostatin sst2 receptor-selective antagonists. Eur. J. Pharmacol. (2003) 465:211- 218

O'Donnell MC, Ackerman SJ, Gleich GJ, Thomas LL. Activation of basophil and mast cell histamine release by eosinophil granule major basic protein. J. Exp. Med. (1993) 157: 1981-1991

Offermanns S, Wieland T, Homann D, Sandmann J, Bombien E, Spicher K, Schultz G, Jakobs KH.Transfected muscarinic acetylcholine receptors selectively couple to Gi-type G proteins and Gq/11. Mol. Pharmacol. (1994) 45: 890-898

Ogawa K, Nabe T, Yamamura H, Kohno S. Nanomolar concentrations of neuropeptides induce histamine release from peritoneal mast cells of a substrain of Wistar rats. Eur. J. Pharmacol. (1999) 374: 285-291

Okabe T, Hide M, Koro O, Yamamoto S. SP induces tumor necrosis factor-alpha release from human skin via mitogen-activated protein kinase. Eur. J. Pharmacol. (2000) 398: 309-315

Okayama Y, el-Lati SG, Leiferman KM, Church MK. Eosinophil granule proteins inhibit substance P- induced histamine release from human skin mast cells. J. Allergy Clin. Immunol. (1994) 93: 900-909

Ottosson A and Edvinsson L. Release of histamine from dural MCs by SP and calcitonin gene-related peptide. Cephalalgia (1997) 17: 166-174

Pang X, Marchand J, Sant GR, Kream RM, Theoharides TC. Increased number of SP positive nerve fibres in interstitial cystitis. Br. J. Urol. (1995) 75: 744-750

Patella V, de Crescenzo G, Marinò I, Genovese A, Gleich GJ, Marone G. Eosinophil granule proteins activate human heart mast cells. J. Immunol. (1996) 157: 1219-1225

Piliponsky AM, Pickholtz D, Gleich GJ, Levi-Schaffer F. Human eosinophils induce histamine release from antigen-activated rat peritoneal mast cells: a possible role for mast cells in late-phase allergic reactions. J. Allergy Clin. Immunol. (2001) 107: 993-1000

Piliponsky AM, Gleich GJ, Nagler A, Bar I, Levi-Schaffer F. Non-IgE-dependent activation of human lung- and cord blood-derived mast cells is induced by eosinophil major basic protein and modulated by the membrane form of stem cell factor. Blood (2003) 101: 1898-1904

Piper AR, Pier GP, Hadas P, Francesca LS, Bruce SB. Human eosinophils and mast cells: birds of a feather flock together. Immunol. Rev. (2018) 282: 151–167

Plager DA, Loegering DA, Weiler DA, Checkel JL, Wagner JM, Clarke NJ, Naylor S, Page SM, Thomas LL, Akerblom I, Cocks B, Stuart S, Gleich GJ. A Novel and Highly Divergent Homolog of Human Eosinophil Granule Major Basic Protein. J. Biol. Chem. (1999) 274: 14464-14473

Regoli D, Dion S, Rhaleb NE, Rouissi N, Tousignant C, Jukic D, D'Orleans-Juste P, Drapeau G. Selective agonists for receptors of substance P and related neurokinins. Biopolymers (1989) 28:81-90

Robas N, Mead E, Fidock M. MrgX2 is a high potency cortistatin receptor expressed in dorsal root ganglion. J. Biol. Chem. (2003) 27: 8 44400–44404

Rosenbaum DM, Rasmussen SGF, Kobilka BK. The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature (2009) 459: 356–363

Schwartz LB, Irani AM, Roller K, Castells MC, Schechter NM. Quantitation of histamine, tryptase, and chymase in dispersed human T and TC mast cells. J. Immunol. (1987) 138: 2611-2615

Schwartz LB, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Dull D. Time course of appearance and disappearance of human mast cell tryptase in the circulation after anaphylaxis. J. Clin. Invest. (1989) 83: 1551-1555

Schwartz LB. Mast cells: function and contents. Curr. Opin. Immunol. (1994) 6: 91–97

Shefler I, Seger R, Sagi-Eisenberg R. Gi-mediated activation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway by receptor mimetic basic secretagogues of connective tissue-type MCs: bifurcation of arachidonic acid-induced release upstream of MAPK. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1999) 289: 1654- 1661

Shefler I and Sagi-Eisenberg R. Gi-mediated activation of the p42/p44 mitogen-activated protein kinases by receptor mimetic basic secretagogues is abrogated by inhibitors of endocytosis. Int. Immunopharmacol. (2002) 2: 711-720

Siraganian RP. Mast cell signal transduction from the high-affinity IgE receptor. Curr. Opin. Immunol. (2003) 15: 639–646

Stead RH, Tomioka M, Quinonez G, Simon GT, Felten SY, Bienenstock J. Intestinal mucosal MCs in normal and nematode-infected rat intestines are in intimate contact with peptidergic nerves. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1987) 84: 2975-2979

Subramanian H, Gupta K, Guo Q, Price R, Ali H. Mas-related gene X2 (MrgX2) is a novel G protein-coupled receptor for the antimicrobial peptide LL-37 in human MCs: resistance to receptor phosphorylation, desensitization, and internalization. J. Biol. Chem. (2011) 286:44739-4449

Swaminathan GJ. Weaver AJ, Loegering DA, Checkel JL, Leonidas DD, Gleich GJ, Acharya KR. Crystal structure of the eosinophil major basic protein at 1.8 A. An atypical lectin with a paradigm shift in specificity. J. Biol. Chem. (2001) 276: 26197-26203

Tang XL, Wang Y, Li DL, Luo J, Liu MY. Orphan G protein-coupled receptors (GPCRs): biological functions and potential drug targets. Acta. Pharmacol. Sin. (2012) 33: 363-71

Tatemoto K, Nozaki Y, Tsuda R, Konno S, Tomura K, Furuno M, Ogasawara H, Edamura K, Takagi H, Iwamura H, Noguchi M, Naito T. Immunoglobulin E-independent activation of mast cell is mediated by Mrg receptors. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2006) 349:1322-1328

Tatemoto K, Nozaki Y, Tsuda R, Kaneko S, Tomura K, Furuno M, Ogasawara H, Edamura K, Takagi H, Iwamura H, Noguchi M, Naito T. Endogenous protein and enzyme fragments induce immunoglobulin E-independent activation of mast cells via a G protein-coupled receptor. MRGPRX2. Scand. J. Immunol. (2018) 87: e12655

Temkin V, Kantor B, Weg V, Hartman ML, Levi-Schaffer F. Tryptase activates the mitogen-activated protein kinase/activator protein-1 pathway in human peripheral blood eosinophils, causing cytokine production and release. J. Immunol. (2002) 169: 2662-2669

Theoharides TC and Cochrane DE. Critical role of MCs in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12

Thomas LL, Kubo H, Loegering DJ, Spillard K, Weaver AJ, McCormick DJ, Weiler C, Gleich GJ. Peptide-based analysis of amino acid sequences important to the biological activity of eosinophil granule major basic protein. Immunol. Lett. (2001) 78: 175-181

Venkatakrishnan AJ, Deupi X, Lebon G, Tate CG, Schertler GF, Babu MM. Molecular signatures of G-protein-coupled receptors. Nature (2013) 494: 185–194

Violin JD, Crombie AL, Soergel DG, Lark MW. Biased ligands at G-protein-coupled receptors: promise and progress. Trends in Pharmacol. Sci. (2014) 35: 308-316

Wallengren J. Vasoactive peptides in the skin. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. (1997) 2: 49-55

Walls AF. Neutral proteases in asthma and rhinitis In: W.W. Busse, S.T. Holgate editors. Asthma and Rhinitis. 2nd Edition Boston, Blackwell, (2000); 968–998

Wassom DL, Loegering DA, Solley GO, Moore SB, Schooley RT. Fauci AS, Gleic GJ. Elevated serumlevels of the eosinophil granule major basic protein in patients with eosinophilia. J. Clin. Invest. (1981) 67: 651-661

Yu Y, Zhang Y, Zhang Y, Lai Y, Chen W, Xiao Z, Zhang W, Jin M, Yu B. LL-37-induced human mast cell activation through G protein-coupled receptor MrgX2. Int. Immunopharmacol. (2017) 49: 6-12

Zheutlin LM, Ackerman SJ, Gleich GJ, Thomas LL. Stimulation of basophil and rat mast cell histamine release by eosinophil granule-derived cationic proteins. J. Immunol. (1984) 133: 2180-2185

Zylka MJ, Dong X, Southwell AL, Anderson DJ. Atypical expansion in mice of the sensory neuron- specific Mrg G proteincoupled receptor family. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (2003) 100: 10043– 10048

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