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47
10. 図の説明
図 1. マクロファージのフェノタイプ分類
CCL; C-C motif chemokine ligand, CSF; colony stimulating factor, CXCL; the C-X-C
motif chemokine ligand, IL; interleukin, LPS; lipopolysaccharide, MMP; matrix
metalloproteinase, TNF; tumor necrosis factor, VEGF; vascular endothelial growth
factor
図 2. 本研究の仮説
化学療法に伴い、乳癌細胞から小型細胞外小胞（small extracellular vesicles; sEVs）に
内包されて、または内包されない状態で熱ショック蛋白質 70（heat shock protein 70;
HSP70）が細胞外の微小環境に分泌される。細胞外 HSP70 が、腫瘍随伴マクロファ
ージ（tumor associated macrophages; TAMs）に直接、または乳癌細胞のサイトカイ
ン分泌の調節を介して間接的に作用することで、TAMs の腫瘍促進作用が顕在化する。
これらの TAMs が乳癌の進展を促進することで、化学療法耐性化が亢進する。
図 3. 化学療法に伴い乳癌細胞がマクロファージの腫瘍促進作用に及ぼす影響
A-G: あらかじめエピルビシン（epirubicin; EPI）で 6 時間刺激した MDA-MB-231 細
胞および MDA-MB-453 細胞と THP-1 由来マクロファージを共培養し、乳癌細胞を
除去し、培地交換後、さらに培養したマクロファージの培養上清（THP-1/BC-EPI CM,
48
50% v/v）を用いて（A）、MDA-MB-231 細胞（B, D, F）および MDA-MB-453 細胞
（C, E, G）の細胞増殖試験（B, C）、エピルビシン耐性試験（D, E）
、遊走能試験（F,
G)を行い、平均値±標準偏差で示した (n = 3)。エピルビシンの濃度は図中に示した
通りである。細胞生存率は培養上清添加 72 時間後に測定し、細胞遊走能は創傷治癒
試験により行った。
*; P < 0.05, ** < 0.01, *** < 0.001 vs. 陰性対照（EPI 0 M）
図 4. 化学療法後の乳癌細胞における HSP70 の発現
A, B: エピルビシンで 24 時間曝露した MDA-MB-231 細胞（A）および MDA-MB453 細胞（B）における HSP70 遺伝子 HSPA1A の mRNA 発現をリアルタイム PCR
により評価した。 内部標準遺伝子として RPL13A を用いた (n = 3) 。
C-E: エピルビシンまたはドセタキセルで曝露した MDA-MB-231 細胞および MDAMB-453 細胞 (BC-EPI) の培養上清（C）および単離した sEVs (D) 、またはエピル
ビシン耐性の MDA-MB-231 細胞の培養上清から単離した sEVs（E）における HSP70
の発現をウェスタンブロッティングにより検討した。sEVs のマーカーとして CD63
を用いた。
F, G: エピルビシン (10 M) で刺激した MDA-MB-231 細胞（F）および MDA-MB453 細胞（G）の HSP70 の発現 （赤色蛍光）を、免疫蛍光細胞化学法により検討し
た。1well あたり 40 個の乳癌細胞の細胞質の HSP70 の蛍光強度を ImageJ 1.52a を用
いて解析し、平均強度を算出した。陰性対照（0 分）に対する相対比を算出し、平均
49
値±標準偏差で示した (n = 3) 。
*; P < 0.05, ** < 0.01 vs. 陰性対照 (A, B: 無処理, F, G: 0 分)
図 5. 乳癌細胞の分泌する細胞外 HSP70 のマクロファージに対する直接作用および
間接作用
A: MDA-MB-231 細胞および MDA-MB-453 細胞に、 HSP70 に対 する siRNA
（siHSP70#1, 2）を導入した際の細胞および培養上清中の HSP70 の蛋白発現量をウ
ェスタンブロットにより評価した。内部標準蛋白として-actin を用いた。
B: 細胞外 HSP70 のマクロファージへの直接作用に関する実験の概要図。
C: siRNA を導入した MDA-MB-231 細胞の培養上清（BC-siHSP70 CM, 80% v/v）を
添加した THP-1 由来マクロファージの CD163 の mRNA 発現をリアルタイム PCR
により評価した。内部標準遺伝子として RPL13A を用いた（n = 3）。
D: siRNA を導入した MDA-MB-231 細胞の培養上清（BC-siHSP70 CM）に抗 HSP70
抗体を添加した。37℃で 1 時間インキュベートしたのち、THP-1 由来マクロファー
ジに添加し（80% v/v）、CD163 の mRNA 発現をリアルタイム PCR により評価した。
内部標準遺伝子として RPL13A を用いた（n = 3）。
E, F: BC-siHSP70 CM を添加した THP-1 由来マクロファージの培養上清を MDAMB-231 細胞に添加し、細胞増殖試験（E）および遊走能試験（F）行い、平均値±標
準偏差で示した（n = 3）。細胞生存率は培養上清添加 72 時間後に測定し、細胞遊走
能は創傷治癒試験により行った。
50
G: 細胞外 HSP70 のマクロファージへの間接作用に関する実験の概要図。
H, I: BC-siHSP70 CM（80% v/v）を添加した MDA-MB-231 細胞（H）および MDAMB-453 細胞（I）の TGF-遺伝子 TGFB1 の mRNA 発現をリアルタイム PCR によ
り評価した。 内部標準遺伝子として RPL13A を用いた（n = 3）。
J: BC-siHSP70 CM（80% v/v）を添加した MDA-MB-231 細胞および MDA-MB-453
細胞の、細胞抽出液および培養上清の TGF-の蛋白発現をウェスタンブロットによ
り評価した。内部標準蛋白として-actin を用いた。
K: BC-siHSP70 CM を添加した MDA-MB-231 細胞の培養上清 (BC:(BC-siHSP70
CM) CM, 80% v/v) を THP-1 由来マクロファージに添加し、CD163 の mRNA 発現
をリアルタイム PCR により評価した。 内部標準遺伝子として RPL13A を用いた（n
= 3）。
*; P < 0.05, ** < 0.01 vs. 陰性対照（siCTRL）
図 6. 乳癌細胞の分泌する TGF-のマクロファージの腫瘍促進作用に対する影響
A, B: MDA-MB-231 細胞 (A) および MDA-MB-453 細胞 (B) の培養上清と、ガル
セルチニニブ (Galunisertib, 20 M) をともに添加した THP-1 細胞由来マクロファ
ージの 72 時間後の CD163、IL10、MMP2 の mRNA 発現をリアルタイム PCR によ
り評価した。 内部標準遺伝子として RPL13A を用いた（n = 3）。
C-H: MDA-MB-231 細胞および MDA-MB-453 細胞の培養上清とガルニセルチブ
（20 M）をともに添加した THP-1 細胞由来マクロファージの培養上清 （THP-
51
1:(BC CM + Gal) CM, 50% v/v）を用いて、MDA-MB-231 細胞（C, E, G）および
MDA-MB-453 細胞（D, F, H）の細胞増殖試験（C, D）、エピルビシン耐性試験（E,
F）、遊走能試験（G, H）を行い、平均値±標準偏差で示した (n = 3)。
*; P < 0.05, ** < 0.01, *** < 0.001 vs. 陰性対照 (ガルセルチニブ未添加群 (THP1:(BC CM alone) CM) )
図 7. ヒト乳癌組織における HSP70 の染色像
A-D: 乳癌細胞の細胞質および核における HSP70 の免疫組織化学像。細胞質におけ
る染色性/核における染色性が、陰性/陰性（A）、陽性/陰性（B）、陰性/陽性（C）
、お
よび陽性/陽性（D）の症例。スケールバーは 100 m を示す。
図 8. ヒト乳癌組織 116 例における HSP70 の発現と予後との関連
A-D: 細胞質（A, B）または核（C, D）における HSP70 の発現に応じた、乳癌患者
（n = 116）の無病生存率（A, C）および乳癌特異的生存率の解析（B, D）。
E-H: 細胞質 HSP70 の発現とマクロファージの浸潤に応じた、全症例（E, F; n = 116）
および化学療法施行症例（F, H; n = 59）における乳癌患者の無病生存率（E, G）およ
び乳癌特異的生存率（F, H）の解析。
I, J: 化学療法施行症例（I, n = 59）および未施行症例（J, n = 57）におけるマクロフ
ァージの浸潤に応じた乳癌患者の無病生存率の解析。
52
山口 図1
血管
単球
LPS, INF-γ…
腫瘍微小環境
TGF-β, IL-6, IL-10, CSF-1…
CD80, CD86 high
CD163,
CD206 high
IL-10, IL-1β, IL-6, MMP,
CCL17, CCL22, VEGF …
IL-12, IL-1, IL-23,
TNF-α, CXCL10…
M1マクロファージ
M2マクロファージ
抗腫瘍作用
免疫亢進
腫瘍促進作用
免疫抑制
53
山口 図2
乳癌細胞
化学療法
Ⅱ. 間接作用
HSP70
I. 直接作用
腫瘍の進展を
促進
腫瘍促進作用を誘導
マクロファージ (TAMs)
54
サイトカイン
(TGF-β)
山口 図3
BC-EPI細胞
乳癌細胞
THP-1/BC-EPI CM
乳癌細胞の除去、
培地交換
エピルビシン
THP-1由来
マクロファージ
乳癌細胞
THP-1/BC-EPI
細胞増殖能 (B, C),
化学療法耐性 (D, E), 遊走能 (F, G) の評価
MDA-MB-231
***
***
1.6
1.2
0.8
0.4
EPI 濃度
0 mM
MDA-MB-453
1.2
0.8
0.4
EPI 濃度
0.5 mM
0.1 mM
***
1.6
吸光度 (450 nm)
吸光度 (450 nm)
MDA-MB-231/EPI 0.1 mM
吸光度 (450 nm)
吸光度 (450 nm)
0.4
0.2
**
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 mM
0.1 mM
0.5 mM
EPI 濃度
THP-1/BC-EPI CM (50% v/v)
MDA-MB-231
100
**
35
80
60
THP-1/BC-EPI (0 mM) CM
THP-1/BC-EPI (0.1 mM) CM
THP-1/BC-EPI (0.5 mM) CM
40
20
day0
day2
0.1 mM
0.5 mM
day3
55
MDA-MB-453
30
***
***
25
20
15
10
day1
0 mM
THP-1/BC-EPI CM (50% v/v)
細胞遊走率 (%)
細胞遊走率 (%)
***
1.2
0.6
EPI 濃度
0.5 mM
MDA-MB-453/EPI 0.1 mM
**
0.8
0.1 mM
THP-1/BC-EPI CM (50% v/v)
THP-1/BC-EPI CM (50% v/v)
0 mM
THP-1/BC-EPI (0 mM) CM
THP-1/BC-EPI (0.1 mM) CM
THP-1/BC-EPI (0.5 mM) CM
day0 day1 day2
day3
day4
山口 図4
MDA-MB-231
**
HSPA1A mRNA相対発現量
HSPA1A mRNA相対発現量
1.6
1.2
0.8
0.4
Non treated EPI 1 mM
MDA-MB-231 MDA-MB-453
EPI 濃度
(mM)
2.0
0.5 1
Non treated
sEVs from BC-DTX CM
0.5 1 (mM)
sEVs from MDA-MB-231 CM
MDA-MB-453
MDA-MB-231
0 1
EPI-S EPI-R Gel staining
(nM)
(total protein)
HSP70
CD63
CD63
EPI-S EPI-R
（sEVs
マーカー）
（sEVs
マーカー）
MDA-MB-231
DAPI
MDA-MB-453
DAPI
HSP70
Merge
Merge
30 分
180 分
0分
0分
HSP70
1.6
細胞質HSP70
相対蛍光強度
1.2
0.8
0.4
30
1.6
**
EPI 1 mM
HSP70
細胞質HSP70
相対蛍光強度
HSP70
1.0
MDA-MB-231 MDA-MB-453 MDA-MB-231
BC-EPI CM
3.0
sEVs from BC-EPI CM
薬剤濃度
MDA-MB-453
60
1.2
0.8
0.4
180
30
60
EPI添加後の時間（分）
EPI添加後の時間 （分）
56
180
山口 図5
MDA-MB-231 MDA-MB-453
マクロファージへの直接作用
siRNA
Lysate
(siCTRL, (+HSP70抗体→図5D)
siHSP70#1, BC-siHSP70 CM THP-1:(BC-siHSP70 CM) CM
siHSP70#2)
HSP70
RNA
抽出
CM
b-actin
乳癌細胞
HSP70
THP-1由来
マクロファージ
M2マーカーの
定量 (図5C)
乳癌細胞
増殖能・
遊走能の評価
(図5E, F)
THP-1由来マクロファージ
CD163 mRNA相対発現量
THP-1由来マクロファージ
1.2
1.0
**
**
0.8
0.6
0.4
0.2
CD163 mRNA相対発現量
***
**
1.2
1.0
N.S.
0.8
0.6
0.4
0.2
siCTRL siHSP70#1 siHSP70#2
BC-siHSP70 CM
(80% v/v)
IgG control
Anti-HSP70
BC-siHSP70 CM
(80% v/v)
MDA-MB-231
0.6
0.4
0.2
80
細胞遊走率 (%)
吸光度 (450 nm)
0.8
MDA-MB-231
60
40
20
siCTRL siHSP70#1 siHSP70#2
THP-1:(BC-siHSP70 CM) CM
(50% v/v)
siCTRL siHSP70#1 siHSP70#2
THP-1:(BC-siHSP70 CM) CM
(50% v/v)
57
山口 図5
マクロファージへの間接作用
siRNA
(siCTRL,
siHSP70#1, BC-siHSP70 CM
siHSP70#2)
BC:(BC-siHSP70 CM) CM
CM回収
RNA,
蛋白抽出
乳癌細胞
乳癌細胞
RNA 抽出
THP-1由来
マクロファージ
TGF-b の定量
(図5H-J)
MDA-MB-231
1.2
MDA-MB-453
TGFB1 mRNA相対発現量
TGFB1 mRNA相対発現量
M2マーカーの定量
(図5K)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
siCTRL siHSP70#1 siHSP70#2
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
siCTRL siHSP70#1 siHSP70#2
BC-siHSP70 CM (80% v/v)
CD163 mRNA相対発現量
Lysate
THP-1由来マクロファージ
BC-siHSP70 CM (80% v/v)
MDA-MB-231
CM
BC-siHSP70 CM (80% v/v)
MDA-MB-453
TGF-b
b-actin
TGF-b
検出不可
1.2
**
**
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
siCTRL siHSP70#1 siHSP70#2
BC-siHSP70 CM (80% v/v)
58
山口 図6
1.2
1.0
CD163
IL10
MMP2
0.8
0.6
0.4
0.2
1.2
0.8
0.6
0.4
0.2
Galunisertib
20 mM
MDA-MB-231
0.8
吸光度 (450 nm)
吸光度 (450 nm)
1.0
0.6
0.4
THP-1:(BC CM alone) CM
THP-1:(BC CM+Gal) CM
0.2
day0
MDA-MB-453
1.6
1.2
**
***
**
0.8
***
THP-1:(BC CM alone) CM
THP-1:(BC CM+Gal) CM
0.4
day2
day1
day3
day4
day0
MDA-MB-231/EPI 0.1 mM
day2
day1
day3
day4
MDA-MB-453/EPI 0.1 mM
2.5
0.6
0.5
吸光度 (450 nm)
吸光度 (450 nm)
CD163
IL10
MMP2
1.0
Galunisertib
20 mM
0.4
0.3
0.2
THP-1:(BC CM alone) CM
THP-1:(BC CM+Gal) CM
0.1
**
2.0
1.5
1.0
THP-1:(BC CM alone) CM
THP-1:(BC CM+Gal) CM
0.5
day0
day2
day1
day0
day3
MDA-MB-231
100
day1
day2
day3
MDA-MB-453
35
30
80
***
細胞遊走率 (%)
細胞遊走率 (%)
THP-1由来マクロファージ
(+MDA-MB-453 CM)
1.4
**
mRNA相対発現量
mRNA相対発現量
THP-1由来マクロファージ
(+MDA-MB-231 CM)
***
**
60
***
40
THP-1:(BC CM alone) CM
THP-1:(BC CM+Gal) CM
20
day1
day2
day3
**
20
15
10
THP-1:(BC CM alone) CM
THP-1:(BC CM+Gal) CM
day0
25
day0
day4
59
day1
day2
day3
day4
山口 図7
60
山口 図8
乳癌特異的生存率 (%)
無病生存率 (%)
A 100
80
60
細胞質HSP70 陰性 (n = 74)
40
細胞質HSP70 陽性 (n = 42)
20
P = 0.0004
100
80
60
細胞質HSP70 陰性 (n = 74)
40
細胞質HSP70 陽性 (n = 42)
20
P = 0.0011
20
40
60
80
術後健存期間（月）
20
40
60
80
術後生存期間（月）
100
乳癌特異的生存率 (%)
無病生存率 (%)
100
80
60
核HSP70 陰性 (n = 75)
40
核HSP70 陽性 (n = 41)
20
P = 0.60
20
80
60
40
核HSP70 陰性 (n = 75)
20
核HSP70 陽性 (n = 41)
P = 0.11
40
60
80
20
40
60
術後生存期間（月）
術後健存期間（月）
61
80
山口 図8
100
80
60
HSP70/マクロファージ
－/－ (n = 53)
－/＋ (n = 21)
＋/－(n = 24)
＋/＋(n = 18)
40
20
P < 0.0001
乳癌特異的生存率 (%)
無病生存率 (%)
100
20
80
60
HSP70/マクロファージ
－/－ (n = 53)
－/＋ (n = 21)
＋/－(n = 24)
＋/＋(n = 18)
40
20
P = 0.0009
40
60
80
術後健存期間（月）
20
40
60
80
術後生存期間（月）
化学療法 施行症例
化学療法 施行症例
100
乳癌特異的生存率 (%)
無病生存率 (%)
100
80
60
40
20
HSP70/マクロファージ
－/－ (n = 15)
－/＋ (n = 13)
＋/－(n = 15)
＋/＋(n = 16)
P = 0.0044
20
40
60
術後健存期間（月）
80
60
40
20
P = 0.068
80
HSP70/マクロファージ
－/－ (n = 15)
－/＋ (n = 13)
＋/－(n = 15)
＋/＋(n = 16)
化学療法 未施行症例
100
100
80
80
無病生存率 (%)
無病生存率 (%)
化学療法 施行症例
60
マクロファージの浸潤
40
低-中等度 (n = 30)
20
高度 (n = 29)
P = 0.027
60
20
40
術後健存期間（月）
60
マクロファージの浸潤
低-中等度 (n = 47)
高度 (n = 10)
40
20
P = 0.35
80
62
80
20
40
60
術後生存期間（月）
20
80
40
60
術後健存期間（月）
表 1. 本研究で用いた抗体および使用条件の詳細
使用用途
抗原
neutralization
HSP70
HSP70
CD63
WB
TGF-
ICC/IF
Mouse monoclonal
(W27)
Mouse monoclonal
(W27)
Mouse monoclonal
(3-13)
Rabbit polyclonal
(GTX130023)
-actin
Mouse monoclonal
HSP70
Mouse monoclonal
(W27)
HSP70
CD163
Ki67
IHC
ER*
PR*
HER2**
抗体の動物種***
Mouse monoclonal
(W27)
希釈倍率
Santa Cruz
1:40
Santa Cruz
1:2000
Wako
1:4000
GeneTex
1:1000
1:50000
Santa Cruz
1:400
Santa Cruz
1:400
Leica
1:200
DAKO
1:100
Roche
Roche
DAKO
SIGMAALDRICH
(SP1)
Rabbit monoclonal
(1E2)
pH9****
オートクレーブ
Rabbit monoclonal
HercepTest
pH9****
オートクレーブ
(NCL-L-CD163)
(MIB1)
(バッファーの pH)
オートクレーブ
Mouse monoclonal
Mouse monoclonal
免疫染色の抗原賦活
入手元
pH6
ウォーターバス
(製品付属品)
; ER と PR の免疫組織化学は Ventana Benchmark XT system を使用して実施した。**; HER2
の免疫組織化学は Herceptest（DAKO）を用いて行った。***; モノクローナル抗体はクロー
ン番号を、ポリクローナル抗体はカタログ番号を記載した。****; Nichirei Bio より購入し
た。
63
表 2. 乳癌症例 116 例における細胞質の HSP70 の発現と臨床病理学的因子の相関
細胞質の HSP70 の発現
年齢*
閉経
閉経前
閉経後
ステージ
II
III
病理学的 T 因子
pT1
pT2-4
リンパ節転移
陰性
陽性
組織学的異型度
ER
陰性
陽性
PR
陰性
陽性
HER2
陰性
陽性
マクロファージの浸潤 (CD163)
軽-中等度
高度
Ki67 LI * (%)
サブタイプ分類**
Luminal A
Luminal B
HER2 positive
Triple negative
P 値
陰性 (n = 74)
陽性 (n = 42)
58 (29-87)
55 (27-82)
0.72
26
48
15
27
0.95
51
16
16
14
12
0.0027
57
17
21
21
0.0029
58
16
21
21
0.0016
38
28
18
17
< 0.0001
65
14
28
0.0060
18
56
19
23
0.020
62
12
37
0.53
53
21
8.5 (1-53)
24
18
18 (1-60)
44
21
14
14
11
0.11
0.0016
0.0050
*;年齢および Ki67 LI (%) は中央値 (最小値－最大値) で示し、その他の因子は症例数を示
した。 **; St.Gallen surrogate definition（2011）に従って分類した 74)。P < 0.05 を有意とし太
字で示した。
64
表 3. 乳癌症例 116 例における核の HSP70 の発現と臨床病理学的因子の相関
核の HSP70 の発現
年齢*
閉経
閉経前
閉経後
ステージ
II
III
病理学的 T 因子
pT1
pT2-4
リンパ節転移
陰性
陽性
組織学的異型度
ER
陰性
陽性
PR
陰性
陽性
HER2
陰性
陽性
マクロファージの浸潤 (CD163)
軽-中等度
高度
Ki67 LI * (%)
サブタイプ分類**
Luminal A
Luminal B
HER2 positive
Triple negative
P 値
陰性 (n = 75)
陽性 (n = 41)
57 (27-87)
56 (29-82)
0.68
25
50
16
25
0.54
39
21
15
28
0.19
47
28
31
10
0.16
46
29
33
0.034
25
28
22
20
18
0.019
19
56
37
0.044
30
45
34
0.011
61
14
38
0.099
45
30
14 (1-60)
32
9 (1-40)
33
23
12
25
12
0.049
0.20
0.18
*;年齢および Ki67 LI (%) は中央値 (最小値－最大値) で示し、その他の因子は症例数を示
した。 **; St.Gallen surrogate definition（2011）に従って分類した 74)。P < 0.05 を有意とし太
字で示した。
65
表 4. 乳癌症例 116 例の無病生存期間および乳癌特異的生存期間における単変量ならびに
多変量解析
無病生存期間
乳癌特異的生存期間
単変量
多変量
相対リスク
P 値*
相対リスク
P値
(95%CI**)
病理学的 T 因子
0.0003
(pT2-4/pT1)
リンパ節転移
0.0070
(3/1,2)
ER
0.0030
3.1
2.3
3.6
0.26
0.43
0.14
1.3
0.38
0.20
0.46
0.011
3.1
0.0091
< 0.0001
1.1
< 0.0001
5.5
(2.5-12)
7.7
6.3
0.086
3.2
0.13
16.0
0.68
0.63
0.67
(0.10-4.5)
0.46
0.58
(0.14-2.5)
0.058
(2.0-128)
0.67
4.3
(0.65-28)
(0.85-12)
0.0089
2.1
(0.28-16)
(1.6-25)
(1.0-9.1)
0.47
(1.6-37)
(0.14-1.5)
0.043
7.7
(95%CI**)
(1.6-37)
(0.11-1.4)
9.4
(0.93-95)
0.42
1.0
(0.079-5.1)
0.12
(1.0-1.1)
ァージの浸潤
0.011
(0.10-1.8)
（陰性/陽性）
HSP70/マクロフ
4.3
相対リスク
P値
(95%CI**)
(0.46-3.6)
(1.5-8.2)
（陰性/陽性）
Ki-67 LI***
0.63
(1.0-5.4)
（陰性/陽性）
HER2
3.5
相対リスク
(1.3-14)
(1.4-7.0)
0.049
PR
0.015
(1.5-7.8)
（陽性/陰性）
組織学的異型度
4.8
多変量
P 値*
(95%CI**)
(2.1-11)
0.0028
単変量
1.0
0.0012
(0.99-1.1)
0.012
4.4
(1.4-14)
1.1
(1.0-1.1)
0.0020
8.1
(0.97-1.1)
0.17
(2.1-30)
3.8
(0.55-27)
(++/others)
比例ハザードモデル (COX) を用いて単変量および多変量解析を行った。*; P < 0.05（太字）
および 0.05 ≤ P < 0.1（斜体）を有意差ありとし、続いて多変量解析を行った。**; 95%信頼区
***; Ki67 LI (%) は連続変数で示し、その他の因子については 2 群化した。
66
表 5. 化学療法施行乳癌症例 59 例の無病生存期間および乳癌特異的生存期間における単変
量ならびに多変量解析
無病生存期間
乳癌特異的生存期間
単変量
多変量
相対リスク
P 値*
相対リスク
P値
(95%CI**)
病理学的 T 因子
0.066
(pT2-4/pT1)
リンパ節転移
0.29
(3/1,2)
ER
0.059
0.092
1.6
1.5
2.7
0.28
0.036
1.0
0.0012
4.3
(1.8-11)
0.19
4.3
(0.55-13)
0.31
2.2
0.25
2.5
(0.56-9.0)
0.53
1.5
(0.41-5.7)
0.025
3.8
0.077
(1.2-12)
0.026
0.18
0.69
0.99
0.35
4.8
(1.4-16)
0.37
(0.50-38)
(0.046-3.0)
0.044
(0.96-1.0)
0.011
6.5
(0.81-52)
(0.038-0.81)
(1.0-1.1)
ァージの浸潤
2.7
(95%CI**)
(0.47-11)
(0.066-1.2)
（陰性/陽性）
HSP70/マクロフ
0.22
(1.6-16)
(0.96-7.4)
（陰性/陽性）
Ki-67 LI***
5.1
(0.60-3.6)
（陰性/陽性）
HER2
0.0053
相対リスク
P値
(95%CI**)
(0.66-3.9)
0.40
PR
1.8
相対リスク
(0.68-4.7)
（陽性/陰性）
組織学的異型度
2.6
多変量
P 値*
(95%CI**)
(0.94-7.2)
0.24
単変量
1.0
0.41
(1.0-1.1)
0.034
4.2
1.0
(0.97-1.1)
0.38
(1.1-16)
2.1
(0.41-10)
(++/others)
比例ハザードモデル (COX) を用いて単変量および多変量解析を行った。*; P < 0.05（太字）
および 0.05 ≤ P < 0.1（斜体）を有意差ありとし、続いて多変量解析を行った。**; 95%信頼区
***; Ki67 LI (%) は連続変数で示し、その他の因子については 2 群化した。
67
...
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