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低酸素応答転写因子 (Hypoxia Inducible Factor)HIF-3αによる 血管新生制御メカニズムの解明

小林, 里美 筑波大学

2021.01.15

概要

1. はじめに
ヒトを含む生物は外界を取り巻く大気中から酸素を取り込み、この酸素を利用して必要なエネルギーを獲得し生命を維持している。大気中に含まれる酸素はおよそ21%だが、外的環境や生体の内部環境の酸素濃度は様々な要因によって変化する。生物はそのような酸素不足（低酸素）や酸素過剰（高酸素）といった酸素ホメオスタシスの変化を感知し、応答する機構を備えている。特に低酸素環境は、後述するように胚発生や器官形成に伴う生理学的な低酸素から、貧血や出血などを始め様々な疾患に基づく低酸素まで生物と切り離せない関係にある。低酸素環境が引き起こす様々な生体変化を理解することは、発生と病態を理解する上で必要不可欠である。

2.低酸素ストレスが引き起こす生体反応
低酸素環境は、実は我々にとって非常に身近な存在である。例えば高山地帯では、気圧の低下に伴い空気中の含まれる酸素濃度も低下する。海抜0mにおける酸素濃度を21%とした時、富士山頂付近標高（3776m）では約13%相当まで低下する。さらに身近なところでは、我々の生体内は生理的低酸素環境になっている。脈管系を発達させたヒトを始めとする脊椎生物において、空気中から取り込まれた酸素は赤血球によって運搬され、血中からそれぞれの組織内へと供給される。酸素分子の供給は分子の拡散に因っているため、動脈に近い領域から遠い領域にかけて酸素の濃度勾配が生じる。その結果、より酸素供給が少ない領域は低酸素であり、従ってほとんどの組織は生理的低酸素状態となっている。さらに、脈管系が未発達な胚発生や器官形成の過程や虚血性疾患や無秩序な増殖を繰り返す癌などを始めとする多くの疾患においてはさらに深刻な低酸素状態となり、低酸素状態が発生に必要不可欠な環境要因および病態を進行させる要因となっている。このような深刻な低酸素状態を克服する為の一連の反応を「低酸素応答」と呼び、複雑なメカニズムによって制御されている。

生体の低酸素応答は、個体レベル、臓器・組織レベル、細胞レベルという観点から捉えることができる。加えて、急性・慢性といった時間的観点や応答を惹起する酸素分圧の程度、また、遺伝子応答の有無などにも分類でき、それぞれ対応する制御系が存在すると考えられる(Fig.1)。臓器レベルにおける低酸素応答の好例として、低酸素性肺血管収縮反応(Hypoxic vasoconstriction; HPV)がある。HPVは肺胞気酸素分圧(PaO2)が低下した肺胞に隣接する細動脈の血管平滑筋が収縮することで起こる。例えば、12.5%酸素分圧の気体をヒトが吸入すると動脈血酸素分圧が50mmHg程度に低下し、肺動脈圧は1.5倍程度上昇する。このような生体反応をHPVと呼ぶ。HPVはガス交換効率の悪い肺胞への血流を低下させ、低酸素血症の悪化を抑えようとする生理的な反応である。また、好気的代謝から嫌気的代謝への変換や赤血球産生の促進、血管新生の誘導を介し、消費酸素の抑制、酸素の取り込みと運搬効率を高めるといった応答もまた代表例として挙げられる。

細胞レベルの低酸素応答は遺伝子応答を伴う応答と伴わない応答に分類できる。後者の代表例として、癌細胞を含め様々な細胞において観察されるタンパク質の翻訳抑制が挙げられる。タンパク質合成は最もエネルギーを消費する細胞活動の一つである。低酸素環境において、細胞の代謝は解糖系に切り替わる。解糖系はミトコンドリアでの酸化的リン酸化と比較して明らかにエネルギー合成効率が悪いエネルギー産生方式のため、細胞はエネルギー消費の激しいタンパク質合成を抑制し、エネルギーを浪費しないようにしていると考えられる。このような細胞活動の抑制は、特に癌組織において、一部の癌細胞が分裂を停止し、潜在型となる分子メカニズムの一つとして考えられている。一方、遺伝子応答を伴う応答は細胞を静止状態にする応答だけではなく、その影響は多岐に渡る。1990年代後半以降、低酸素応答に関わる分子が次々に同定され、これまで臓器・組織レベルで理解されていた低酸素応答のメカニズムが分子レベルで明らかになってきた。その最たるものが低酸素応答転写因子(Hypoxia inducible factor; HIF)である。

3.低酸素応答転写因子(Hypoxia inducible factor; HIF)
HIF発見のきっかけは、造血促進因子であるエリスロポエチン(Erythropoietin; Epo)のエンハンサー解析である。1991年、Semenzaらは貧血患者の血中や低酸素組織でEpoレベルが上昇するメカニズムとして、Epo遺伝子下流領域に存在する低酸素応答エレメント(Hypoxia response element; HRE)が重要であることを見出した(Semenza et al. 1991)。HIF-1は、HREに対し低酸素誘導性に結合する核タンパク質として同定された(Semenza et al. 1992)。その後、HIF-1はHIF-1αサブユニットとaryl hydrocarbon nuclear translocator (Arnt; HIF-1βサブユニット)から構成される二量体転写因子であり、basichelix-loop-helix(bHLH)-Per-Arnt-Sim(PAS)構造を持つこと、また、HIF-1のDNA結合活性とHIF-1αタンパク質は低酸素によって迅速に誘導されることなどが次々と明らかになった(Wang et al. 1995; Wang et al. 1993)。以降、HIF-1の標的遺伝子の同定と共にその詳細な機能が明らかとなり、HIF-1は造血のみならず、代謝調節、細胞死制御、血管新生、細胞遊走など極めて多様な生理応答に関わる遺伝子を制御することが分った。代表的なHIF標的遺伝子をTable1に示す。これらの他、HIFは推定100以上の遺伝子を制御していると考えられている。標的遺伝子の同定と併せ、発生や腫瘍をはじめとする様々な病態と低酸素との関連性を繋ぐメカニズムも徐々に明らかになり、現在では低酸素応答研究の中心的存在となっている。その後の解析により、HIF-1αとArnt二量体の形成およびDNA(HRE配列)への結合にはHIF-1αサブユニットのN末端側に存在するbHLH-PASドメインが必須であり、転写活性化にはN末端側転写活性化ドメイン(N-terminal transactivation domain; NTAD)とC末端側転写活性化ドメイン(C-terminus transactivation domain; CTAD)が重要であることが明らかとなった(Jiang et al. 1997)。特にCTADは、コアクチベーターであるCBP/p300が相互作用するドメインであり、HIF-1が有する強力な転写活性に重要である(Lando et al. 2002)(Fig.2)。

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