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アルツハイマー病の治療を目的としたアミロイドβ分解活性を有するペプチドの特性評価と投与法に関する研究

幡川 祐資 東北大学

2022.09.07

概要

酵素科学の常識として酵素には、活性部位(Catalytic domain)と基質結合部位(Binding domain)、さらにタンパク質固有の高次構造が必須だと考えられていた。そのため酵素活性は高分子タンパク質に特有の性質で、低分子ペプチドに酵素活性は存在しないとされる。

　しかしながら、中村らはtransducer of ErbB2/B cell translocation gene(Tob/BTG)ファミリーに属するTob1タンパク質のBox A領域由来のわずか9残基の合成低分子ペプチド(JAL-TA9:YKGSGFRMI)が酵素活性を有することを明らかにした。JAL-TA9はAEBSFによりその酵素活性が阻害されること、加えて、NMRおよびコンピュータモデリングを用いた立体構造解析より、セリンプロテアーゼ活性発現に必要なCataly tictriadとOxyanion holeを形成していることを明らかにした。このことからJAL-TA9は、セリンプロテアーゼ様の加水分解酵素ペプチドであることが報告されている(Fig.1)。また、JAL-TA9の活性中心はGSGFRであることも明らかとなっている。これまで、加水分解酵素活性を有する低分子ペプチドの報告はなく、このようなペプチドの総称としてCatalytide(Catalytic peptide)と命名した。さらに驚くべきことにJAL-TA9は、アルツハイマー病(AD)の原因物質の一つと考えられているアミロイドβ(Aβ)42を加水分解することが判明した1-3)。

　ADは加齢に伴い発症する神経変性疾患で、認知症診断の最大65％を占める。現在、世界中で約5,000万人以上の人々が罹患し、2050年には1億5,000万人以上になると推定される4-6)。ADの原因物質は、アミロイドβ(Aβ)とリン酸化Tauタンパク質の凝集体である老人斑と神経原線維変化と提唱され、とりわけAβの脳への蓄積は発症の約20年前から見られると報告されている7-18)。それ故、近年では、Aβを標的にすることが薬物治療において最も効果的であると予測されている。Aβの生理学上の役割は未だに明らかにされていないが、健常人においてもいたるところに存在している。Aβの生成経路としては、アミロイド前駆体タンパク質(APP)がβおよびγセクレターゼによる切断で産生される。脳内プロテアーゼであるネプリライシン(NEP)等に分解・除去されるが、その後、オリゴマーや繊維体を形成し脳内に蓄積する(Fig.2)。そのため、ADの治療薬としてβおよびγセクレターゼ阻害剤の研究やAβのオリゴマーおよび繊維体の阻害剤の研究が行われてきた15-18)。このように、Aβを標的とした薬剤開発が行われてきたが、効果的な治療薬の開発には至っていない。Aβの凝集抑制効果を有する抗体医薬品のアデュカヌマブが、2021年に条件付きでアメリカ食品医薬品局(FDA)より認可されたが、その後の評価は芳しくなく、根本的治療薬の開発が切望されている。一方、JAL-TA9をはじめとするCatalytideは、これまでの治療薬とは異なった新規のストラテジー、即ち固体のAβを分解することに基づいたADの根本的治療薬となり得ることが期待できる。加えて、生体内由来の低分子ペプチドであり、安全性は高く、さらに安価に調整することが可能である。

　Catalytideは、新規のAD治療薬となり得る期待が高いが、ペプチド製剤としての欠点もある。一般的に薬物の投与は、経口投与(p.o.)や静脈内投与(i.v.)で行われ、その後、全身循環血へと吸収される。さらにAD治療薬のターゲット部位である脳への移行は、脳と血液の間に存在する血液脳関門によって制限される。水溶性が高い薬物の脳への移行は、細胞膜の透過性の問題から極めて少ない。特にペプチドは血液中で不安定なことに加え、高極性で、分子量が大きいため血液中から脳への移行は困難である。しかし、鼻腔に投与された薬物は血液を経由せずに、脳へと直接移行する経路があり、鼻腔は脳への薬物または水溶性のペプチドを送達できる投与部位として注目を集めている。このように経鼻投与(i.n.)には多くの利点があり、吸収促進剤やその他化学修飾などを行わなくとも効率よく脳へと薬物を送達する。さらに、投与は簡易かつ非侵襲的であるため、繰り返しi.n.が可能である。

　JAL-TA9の属するTob/BTGファミリータンパク質にはBTG1、BTG2/Tis21/PC3、ANA/BTG3、BTG4/PC3B、Tob1およびTob2が存在し、N-末端領域には相同性が高いBox AおよびBox B領域が存在する19)。これらタンパク質ファミリーは細胞周期に関わっており、Tリンパ球、線維芽細胞、上皮細胞、生殖細胞などの調整を行っている20-28)。その中でBTG3タンパク質は、胎生期～幼年期のマウスの脳のneuroepithelial areaによく発現していることから、ANA(Abundant in Neuroepithelium Area)タンパク質とも呼ばれている25)。そのため、中枢神経系におけるニューロン新生の関与が示唆されている。その他の発現部位としては、心臓、肺、腎臓、精巣で比較的多く発現しているが、脾臓および骨格筋では発現が低い。また、E2F1と結合し、転写抑制を行うことで、細胞周期のG1からS期への進行を阻害することやAktと結合する事で、GSK3βリン酸化を抑制し、β-カテニンシグナルの伝達が阻害されることで、細胞増殖を抑制する事が報告されている25–27)。さらに、ANAタンパク質はmatrix metalloproteinase 2(MMP2)やplasminogen activator inhibitor-1の発現量を減少させることが明らかとなっている28)。即ち、浸潤・転移に関わっている可能性が強く示唆されており、これまでに肺腺癌、胃癌、結腸直腸癌などを含む腫瘍の進展に関与する多数の報告があげられている26-29)。このように、ANAタンパク質を含むTob/BTGタンパク質の機能や構造解析については多くの報告があるが、タンパク質分解活性に関する研究は見当たらない。また、ANAタンパク質の組み替え体は不安定であり、精製の過程で分解されると言われておりTob1タンパク質以上の加水分解酵素活性を有することが期待できる。

　本研究では、AD治療薬の開発を最終目標に、臨床応用可能な根本的AD治療薬としての可能性を期待してANA/BTG3タンパク質Box A領域の9残基ペプチド(ANA-TA9:SKGQAYRMI)を用いて以下の検討を行った。

　第1章では、ANA-TA9の酵素的性質を明らかにするために、ANA-TA9の消失度合いを指標に、至適pH、温度、緩衝液の検討や、詳細な減少過程、阻害剤および生体内タンパク質の影響を検討した。

　第2章では、基質としてAβ42に比べ取り扱いの容易なAβ42由来のフラグメントペプチド(FrP)を用いて分解活性を検討した。

　第3章では可溶性(authentic, a)および固体(solid, s)のAβ42を用いて分解活性を明らかにし、AD治療薬としての可能性を検討した。

　第4章では、ANA-TA9の臨床応用に向けて、細胞毒性に加え、ラットを用いた生体内での安定性、体内動態および脳への移行性を検討した。

　第5章では、ANA-TA9を効率的に脳へと移行させるため、経鼻投与に着目し、ラットおよびマウスを用いた脳への移行性および経時変化を検討した。

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