1. (a) Fyfe, M. C. T.; Gardner, L. S.; Nawano, M.; Procter, M. J.; Rasamison, C. M.; Schofield, K. L.;
Shah, V. K.; Yasuda, K. PCT Int. Appl. WO/2004/072031 A2 20040826, 2004. (b) Briner, P. H.;
Fyfe, M. C. T.; Madeley, J. P.; Murray, P. J.; Procter, M. J.; Spindler, F. PCT Int. Appl.
WO/2006/016178 A1 20060216, 2006.
2. Danaei, G.; Finucane, M. M.; Lu, Y.; Singh, G. M.; Cowan, M. J.; Paciorek, C. J.; Lin, J. K.;
Farzadfar, F.; Khang, Y.–H.; Stevens, G. A; Rao, M.; Ali, M. K; Riley, L. M; Robinson, C. A; Ezzati,
M. Lancet 2011, 378, 31.
3.
(a) Moller, D. E. Nature 2001, 414, 821. (b) Grimsby, J.; Sarabu, R.; Corbett, W. L.; Haynes, N. –
E.; Bizzarro, F. T.; Coffey, J. W.; Guertin, K. R.; Hilliard, D. W.; Kester, R. F.; Mahaney, P. E.;
Marcus, L.; Qi, L.; Spence, C. L.; Tengi, J.; Magnuson, M. A.; Chu, C. A.; Dvorozniak, M. T.;
Matschinsky, F. M.; Grippo, J. F. Science 2003, 301, 370. (c) Sarabu, R.; Grimsby, J. Curr. Opin.
Drug Discovery Dev. 2005, 8, 631. (d) Bertram, L. S.; Black, D.; Briner, P. H.; Chatfield, R.; Cooke,
A.; Fyfe, M. C. T.; Murray, P. J.; Naud, F.; Nawano, M.; Procter, M.; Rakipovski, G.; Rasamison, C.
M.; Reynet, C.; Schofield, K. L.; Shah, V. K.; Spindler, F.; Taylor, A.; Turton, R.; Williams, G. M.;
Wong-Kai-In, P.; Yasuda, K. J. Med. Chem. 2008, 51, 4340. (e) Sarabu, R.; Berthel, S. J; Kester, R.
F; Tilly, J. W Expert. Opin. Ther. Patents 2008, 7, 759. (f) Coghlan, M.; Leighton, B. Expert. Opin.
Investig. Drugs 2008, 2, 145. (g) Matschinsky, F. M. Nature Rev. Drug Discov. 2009, 8, 399. (h) Li,
F.; Zhu, Q.; Zhang, Y.; Feng, Y.; Leng, Y.; Zhang, A. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3875.
4. These GKAs were also highly effective in Phase I trials in patients with type 2 diabetes mellitus;
however, results of a recent Phase II trial were less encouraging because patients developed
hyperlipidemia and vascular hypertension, and the drug lost efficacy within several months. For a
recent report on GKAs, see: Matschinsky, F. M. Trends in Pharmacological Sciences 2013, 34, 90.
5. 内山充，豊島聰 医薬品評価概説－有用な医薬品開発のため－ 東京化学同人, 2009.
6. Butters, M.; Catterick, D.; Craig, A.; Curzons, A.; Dale, D.; Gillmore, A.; Green, S. P.; Marziano,
200
I.; Sherlock, J. -P.; White, W. Chem. Rev. 2006, 106, 3002.
7. Magnus, N. A.; Braden, T. M.; Buser, J. Y.; DeBaillie, A. C.; Heath, P. C.; Ley, C. P.; Remacle, J.
R.; Varie, D. L.; Wilson, T. M. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 830.
8. ICH HARMONISED GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES Q3D(R1) Final version
Adopted on 22 March 2019.
9. DeBaillie, A. C.; Magnus, N. A.; Laurila, M. E.; Wepsiec, J. P.; Ruble, J. C.; Petkus, J. J.; Vaid, R.
K.; Niemeier, J. K.; Mick, J. F.; Gunter, T. Z. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1538.
10. Bachmann, S.; Fettes, A.; Lautz, C.; Scalone, M. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1451.
11. Bachmann, S.; Fettes, A.; Scalone, M.; PCT Int. Appl. WO 2011/018445 A2 20110217, 2011.
12. Harrington, P. J.; Lodewijk, E. Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 72.
13. Yuan, X.; Li, J.; Tian, Y.; Lee, G. -H.; Peng, X. -M.; Zhu, R.; You, X. Tetrahedron: Asymmetry 2001,
12, 3015.
14. Shiina, I.; Nakata, K.; Ono, K.; Onda, Y.; Itagaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11629.
15. 吉岡龍藏 光学活性医薬品開発とキラルプロセス化学技術－法規制・特許・品質管理・工
業化の留意点－ サイエンス＆テクノロジー, 2012.
16. Stivala, C. E.; Zakarian, A. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11936.
17. Sarakinos, G.; Corey, E. J. Org. Lett. 1999, 1, 1741.
18. (a) Hodous, B. L.; Ruble, J. C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2637. (b) Wiskur, S. L.; Fu,
G. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6176.
19. Larsen, R. D.; Corley, E. G.; Davis, P.; Reider, P. J.; Grabowski, E. J. J. J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 7650.
20. Cannizzaro, C. E.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10992.
21. For examples of the use of (R)-pantolactone or (R)-pantolactone derivatives, see: (a) Durst, T.; Koh,
K.: Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6799. (b) Calms, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Natt, F., Tetrahedron
1994, 50, 6875. (c) Calmes, M.; Daunis, J.; Mai, N. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1641. (d)
201
Calmes, M.; Daunis, J.; Mai, N. Tetrahedron 1997, 53, 13719. (e) Camps, P.; Perez, F.; Soldevilla,
N. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2065. (f) Akkari, R.; Calmes, M.; Mai, N.; Rolland, M.;
Martinez, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 5859. (g) Chen, C.; Dagneau, P.; Grabowski, E. J. J.; Oballa,
R.; O’Shea, P.; Prasit, P.; Robichaud, J. Tillyer, R.; Wang, X. J. Org. Chem. 2003, 68, 2633. (h)
Kanoh, N.; Tomatsu, A.; Nishikawa, T.; Ide, M.; Tsuchida, T.; Isshiki, K.; Nakata, M. Tetrahedron:
Asymmetry 2003, 16, 1251. (h) Camps, P.; Torrero, D. M-.; Sánchez, L. Tetrahedron: Asymmetry
2004, 15, 311.
22. Sugawara, K.; Toshikawa, S. PCT Int. Appl. 2009, WO 2009139438 A1 20091119.
23. Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6141.
24. 奥山格 シリーズ有機化学の探検 有機化学反応と溶媒 丸善株式会社, 1998.
25. For a recent book on ketenes, see: Tidwell, T. T. Ketenes second edition, Wiley, Hoboken, NJ, 2006.
26. For reviews on ketene esterification, see: (a) Seikaly, H. R.; Tidwell, T. T. Tetrahedron, 1986, 42,
2587. (b) Fehr, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2566. (c) Orr, R. K.; Calter, M. A.
Tetrahedron 2003, 59, 3545. (d) Fu, G. C. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 542. (e) France, S.; Guerin, D.
J.; Miller, S. J.; Leckta, T. Chem. Rev. 2003, 103, 2985. (f) Tidwell, T. T. Angew. Chem., Int. Ed.
2005, 44, 6812. (g) Tidwell, T. T. Eur. J. Org. Chem. 2006, 26, 563. (h) Mohr, J. T.; Hong, A. Y.;
Stoltz, B. M. Nature Chem. 2009, 1, 359. (i) Paul, D. H.; Weatherwax, A.; Lectka, T. Tetrahedron
2009, 65, 6771.
27. (a) Swain, C. G.; Scott, C. B. J. Am. Chem. Soc. 1953, 74, 141. (b) Hall, Jr., H. K. J. Am. Chem. Soc.
1956, 79, 5441. (c) Hall, Jr., H. K. J. Am. Chem. Soc. 1956, 79, 5444. (d) J. F. Bunnett, Ann, Rev.
Phys. Chem. 1963, 14, 271. (e) Bunting, J. W.; Mason, J. M.; Heo, C. K. M. J. Chem. Soc. Perkin
Trans 2 1994, 2291. (f) Fujii, T.; Nishida, H.; Abiru, Y.; Yamamoto, M.; Kise, M. Chem. Pharm.
Bull. 1995, 43, 1872.
28. Use of (i-Pr)2NEt as a base gave no absorption of ketene at 2102 cm-1, which demonstrates that the
formation of small amounts of esters was owing to no formation of the ketene.
202
29. Brady, W. T.; Schreubel, G. A. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7447.
30. For an example of dimers and trimers derived from ketene with Et3N, see: Farnum, D. G.; Johnson,
J. R.; Hess, R. E.; Marshall, T. B.; Webster, B. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5191.
31. Acid-catalyzed reactions of ketenes with water or alcohols proceed with protonation of the β-carbon
on ketenes, see: (a) Lillford, P. J.; Satchell, D. P. N. J. Chem. Soc. B. 1968, 889, (b) Allen, A. D.;
Tidwell, T. T. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2774. (c) Allen, A. D.; Stevenson, A.; Tidwell, T. T. J.
Org. Chem. 1989, 54, 2843.
32. For recent book on hydrogen bonding, see: Pihko, P. M. Hydrogen Bonding in Organic Synthesis,
Wiley-VCH, 2009.
33. Mitchell, L. H.; Jhnson, T. R.; Lu, G. W.; Du, D.; Datta, K.; Grzemski, F.; Shanmugasundaram, V.;
Spence, J.; Wade, K.; Wang, Z.; Sun, K.; Lin, K.; Hu, L. –Y.; Sexton, K.; Raheja, N.; Kostlan, C.;
Pocalyko, D. J. Med. Chem. 2010, 53, 4422.
34. (a) Teshima, T.; Taoka, Y.; Moroda, A.; PCT Int. Appl. WO/2012/105708 A1 20120809, 2012. (b)
Liwicki, G.; Mack, S.; Stephenson, A. Teall, M.; White, K.; PCT Int. Appl. WO/2018/047983 A1
20120315, 2018.
35. ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES
Q3A(R2) Current Step4 version dated October 25, 2006.
36. (a) Hanaoka, M.; Yoshida, S.; Annen, M.; Mukai, C. Chem. Lett. 1986, 15, 739. (b) Yoda, H.; Kimura,
K.; Takabe, K. Synlett 2001, 3, 400.
37. Joshi, R. R.; Narasimhan, N. S. Synthesis 1987, 943.
38. 厚生労働省・経済産業省・環境省 化審法における優先評価化学物質に関するリスク評価
の技術ガイダンス
II. 人健康影響に関する有害性評価 Ver. 1.0, 2014．
39. CF3CO2H gave a slight amount of 25. Other Lewis acids such as AlCl3, FeCl3, and ZnCl2 produced
a sticky substance in the middle of conversion, prohibiting mixture stirring before the reaction
completed. For an example using AlCl3, see: Jaxa-Chamiec, A.; Shah, V. P.; Kruse, L. I. J. Chem.
203
Soc. Perkin Trans. I 1989, 1705.
40. (a) Sakai, T.; Miyata, K.; Tsuboi, S.; Takeda, A.; Utaka, M.; Torii, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989,
62, 3537. (b) Stoner, E. J.; Cothron, D. A.; Balmer, M. K.; Roden, B. A. Tetrahedron 1995, 51,
11043.
41. Ward, D. E., Rhee, C. Can. J. Chem. 1989, 67, 1206.
42. Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996,
61, 3849.
43. (a) Olah, G. A.; Narang, S. C.; Gupta, B. G. B.; Malhotra, R. J. Org. Chem. 1979, 44, 1247. (b) Olah,
G. A.; Narang, S. C. Tetrahedron 1982, 38, 2225.
44. Oxone® (potassium peroxymonosulfate) is a DuPont product commercially available from Aldrich,
and easily oxidizes acetone to dimethyldioxirane. For examples, see: (a) Hussain, H.; Green, I. R.;
Ahmed, I. Chem. Rev. 2013, 113, 3329. (b)Webb, K. S. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3457.
45. Rathman, T. L.; Schwindeman, J. A. Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1192.
46. (a) Sun, X.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2452. (b) Sun, X.; Collum, D. B. J. Am.
Chem. Soc. 2000, 122, 2459.
47. Xiang, Y.; Caron, P. –Y.; Lillie, B. M.; Vadyanathan, R. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 116.
204
205
主論文目録
本学位論文は，下記の発表論文による．
1.
Yamagami, T.; Hatsuda, M.; Utsugi, M.; Kobayashi, R.; Moritani, Y.
Highly Diastereoselective Esterification of Ketenes Generated In Situ from Acyl Chlorides with
(R)-Pantolactone Derivatives
Eur. J. Org. Chem. 2013, 33, 7467-7470.
2.
Yamagami, T.; Moriyama, N.; Kyuhara, M.; Moroda, A.; Uemura, T.; Matsumae, H.; Moritani, Y.;
Inoue, I.
Scalable Synthesis of a Nonracemic α-Arylpropionic Acid via Ketene Desymmetrization for a
Glucokinase Activator
Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 437-445.
206
謝辞
本論文の発表及び作成にあたりご指導ご鞭撻を頂きました，東京大学大学院薬学系研究科教
井上将行博士に謹んで御礼申し上げます．
本論文に関し審査及び貴重なご教示を頂きました，東京大学大学院薬学系研究科教授
田智彦
博士，同研究科教授
金井求博士，同研究科特任准教授
大和
平野圭一博士，同研究科
講師 長友優典博士に厚く御礼申し上げます．
本論文の作成から完成に至るまで，終始ご助言とご支援を賜りました，サプライチェーン本
部プロセス研究部長 有友啓一博士に深く感謝いたします．
本研究は，田辺三菱製薬（株）にて実施したものであり，本研究の機会を与えて頂きました，
旧 CMC 本部プロセス研究所長 大島正裕博士に深く感謝いたします．
本研究の推進に有益なご助言を頂きました，平松元博士，盛谷恭典博士，小林亮氏，井上勲
博士，初田正典博士，森山紀章博士，松前裕明博士，久原正裕氏，植村威士博士，諸田敦氏，
宇津木雅之博士，サプライチェーン本部プロセス研究部員（旧 CMC 本部プロセス研究所員）
に感謝いたします．
本研究の取りまとめに関して適切かつ有益なご助言を頂きました，松本幸爾博士，安田公助
博士，山本康王博士にお礼申し上げます．
最後に，日頃から著者を支えてくれる家族に心より感謝いたします．
2020 年 11 月
山上 高史
207
...
論文の公開元へ
