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Fecal microbiota transplantation in the treatment of irritable bowel syndrome : a single-center prospective study in Japan

濵崎, 元伸 名古屋大学

2023.04.26

概要

主論文の要旨

Fecal microbiota transplantation
in the treatment of irritable bowel syndrome:
a single-center prospective study in Japan

過敏性腸症候群に対する糞便移植療法の試み:
日本における単施設前向き試験

名古屋大学大学院医学系研究科
病態内科学講座

総合医学専攻

消化器内科学分野

(指導:川嶋 啓揮
濵崎 元伸

教授)

【緒言】
過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome: IBS)は器質的異常がないにもかかわらず、
腹痛や排便異常が持続する疾患である。患者の QOL は著しく障害され、行動制限や社
会的活動に支障をきたし、経済的損失の面からも無視できない病態と考えられている。
IBS の有病率は 13%と高く、既存の治療法で改善しない患者も少なくないため、新規
治療法が切望されている。
糞便移植療法(fecal microbiota transplantation: FMT)は健常人の糞便懸濁液を腸管内
に散布する方法で腸内細菌叢の乱れ(Dysbiosis)の是正を試みる治療であり、欧米では
難治性 Clostridium difficile 感染性腸炎に対して治療法として確立している。近年の研
究により IBS の病態にも腸内細菌叢の乱れ(Dysbiosis)が関連していることが示され、
IBS に対する FMT の治療効果が期待されているが、現時点では報告例が少なく、有効
性に関しては賛否両論がある。また、腸内細菌叢は人種・民族や生活習慣によって異
なるため、対象となる患者集団によって研究結果が異なる可能性があるが、海外から
の報告が大半を占めており、本邦からの報告はほとんどない。
そこで我々は日本人 IBS 患者を対象とし、FMT の有効性と FMT に伴う腸内細菌叢
の変化を検討した。
【対象および方法】
本研究は単施設前向き研究として名古屋大学医学部附属病院研究倫理委員会で承
認を得て行われた(UMIN000026363)。
2018 年 12 月から 2019 年 12 月に Rome Ⅳ基準で診断された IBS 患者のうち、1 年
以上内服治療を行なっても治療効果が得られなかった 20 歳以上の男女を対象とした。
除外基準は重篤な疾患の治療中や妊娠中の症例、FMT の 8 週間前から施行 12 週間後
の期間で IBS に対する治療変更や抗生剤投与された例、下部内視鏡検査遂行の困難例
や FMT 後 6 か月以上の経過観察が不能である症例とした。ドナー基準は基礎疾患を
有しない 20 歳以上の男女で、血液・便検査・問診のスクリーニング基準を満たしてい
ることとした。ドナー選択はレシピエントがドナーに親族を希望した場合はその親族
をドナー第一候補とし、適格者がいない時は血縁関係のない保存済の 4 つのドナー検
体よりランダムに選択された 1 検体を使用した。FMT の方法は-80℃で凍結された糞
便懸濁液(約 30gのドナー便を生理食塩水 100ml に溶解)を FMT 当日に解凍したのち
に、下部消化管内視鏡を用いて右側結腸に散布した。
治療効果の主要評価項目には IBS 症状重症度評価尺度(IBS-SI)を使用し、FMT12 週
間後に IBS-SI が 50 点以上低下した症例を Responder 群とした。副次評価項目として
Bristol stool form scale(BSFS)、腸内細菌叢の変化を評価した。BSFS は治療後 12 週時
点で 1 週間の BSFS 平均値が Scale3 から 5 の間にある症例を Responder 群とした。腸
内細菌叢は FMT 前・12 週の患者及びドナーの糞便から DNA を抽出し、16SrRNA 遺
伝子の V3-V4 領域を Illumina MiSeq を用いて解析した。菌叢解析・多様性の比較には
QIIME1、MicrobiomeAnalyst を用い、群間の比較は LEfSe in the default setting が用いら

-1-

れた。さらに、FMT 前後の PCoA plot をもとにしたβ多様性の変化に着目してレシピ
エントの腸内細菌叢がドナーの細菌叢に近づくかどうかを検討した。有害事象の評価
は FMT6 ヶ月後まで評価し、有害事象の重症度は軽度: 治療介入不要、中等度: 外来
における治療介入、重度: 入院加療を要するとした。
【結果】
選択基準を満たした 21 名が登録された後、4 名が除外され、17 名が評価対象となっ
た。4 名の除外理由は 2 名が期間中の抗生剤使用によるもので、残り 2 名は経過観察
期間中の脱落のためであった。
患者背景では年齢中央値は 54 歳(範囲: 20-62 歳)で、性別は男性 11 名/女性 6 名、
BMI 中央値が 21.8 kg/m 2 (範囲: 15-32 kg/m2 )、罹患年数中央値 6.9 年(範囲 1-40 年)で
あり、下痢型 12 名・便秘型 5 名であった。ドナー4 名 A~D の年齢中央値は 31 歳(範
囲 22-38 歳)で性別は男性 2 名/女性 2 名であった(Table1)。それぞれのドナーが提供し
た患者数はドナーA が 9 名、ドナーB が 2 名、ドナーC、D はそれぞれ 3 名であった。
ドナーA~D は親族ドナーであり、それぞれ 1 名ずつ親族患者に提供された。余剰分が
残りの患者 13 名に血縁関係のない保存済ドナーとして提供された。
IBS-SI の平均値は、FMT 前後で 4 週(P=0.003)、8 週(P=0.001)、12 週(P=0.001)で有意
な低下を認め、Responder は 10 名(58.8%)であった。項目別では、腹痛頻度以外の項目
において 4 週、8 週、12 週で有意な低下を認め(P<0.05)、腹痛頻度は 8 週のみで有意
な低下を認めた(Figure 1)。
FMT12 週後の細菌叢の変化は Respnder 群で α 多様性が上昇し(P=0.017)、属レベル
で Neissria と Akkermansia の有意な増加、Desulfovibrio、Delftia の有意な減少を認めた。
Non-responder 群ではα多様性に有意な変化は認められず、属レベルで Atopobium、
Bilophila の有意な増加、Veillonella の有意な減少を認めた(Figure 2,3)。
β多様性ではResponder群でドナーに近づいた群(Near Donor Group: NDG)が9名、遠
ざかった群(Far Donor Group: FDG)が1名であり、Non-responder群ではNDGが4名、FDG
は3名であった。NDGでは有意にIBS-SIが低下したが、FDGでは有意な変化は認めなか
った(Figure 4)。
BSFSは下痢型8名(66.7%)、便秘型2名(50%)がResponderであり、一定の傾向は認め
なかった(Figure 5)。安全性の評価では観察期間中に中等度以上の有害事象は認めなか
った。
【考察】
日本人の IBS 患者 17 名に対して、下部消化管内視鏡下にドナー便を散布する本研
究 の FMT の 有 効 率 は 58.8%で あ っ た 。IBS に 対 す る FMT の ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験
(RCT)のメタアナリシスでは、カプセルを用いた FMT の RCT ではプラセボより有効
であることが示されなかったが、経鼻胃管、上部消化管内視鏡や下部消化管内視鏡を
用い た RCT では 各々 有効 性が 証 明さ れて お り、 上部 消 化管 内視 鏡 を用 いた 場 合は

-2-

89.1%、経鼻腸管法では 56%、下部消化管内視鏡では 65%であった。投与方法以外の
プロトコルに差異があるため、現時点では上部か下部消化管どちらへの投与が効果的
かはまだ不明である。安全性や患者の受容性も投与方法選択の重要な要素と考えられ
る 。 腸 内 細 菌 叢 に 関 し て は 、 菌 種 の 変 化 に 着 目 す る と Responder 群 で 増 加 し た
Akkermansia は健康人に多く、腸粘膜の透過性の低下や抗炎症作用に関与する菌であ
ることが分かっている。一方 Responder 群で減少した Desulfovibrio や Non-responder
群で増加した Bilophila は、生成する硫化水素が腸管運動や内臓知覚過敏に悪い影響
を及ぼすことが分かっている。細菌叢全体の変化に着目すると、本研究ではα多様性
の向上とβ多様性がドナーである健常人に近似することが治療効果の要因となる可能
性が示唆された。α多様性の上昇と FMT の治療効果との関連についての報告はある
が、β多様性との関連についての報告はない。本研究の limitation として、症例が少数
の単群分析であることやドナーサンプルの使用回数に偏りがあることがあげられる。
今後、One-donor に統一したプラセボ効果による IBS-SI による変化も評価できる RCT
の研究が望まれる。
【結論】
日本人においても IBS に対する FMT は安全で有効な治療である可能性が示された。
治療効果には多様性の変化を含む腸内細菌叢の変化が関与している可能性が示唆され
た。

-3-

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参考文献

1. El-Salhy M. Recent developments in the pathophysiology of irritable

bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2015;21:7621–36.

2. Kubo M, Fujiwara Y, Shiba M, Kohata Y, Yamagami H, Tanigawa T, et al. Differences between risk factors among irritable bowel syndrome subtypes

in Japanese adults. Neurogastroenterol Motil. 2011;23:249–54.

3. Gralnek IM, Hays RD, Kilbourne A, Naliboff B, Mayer EA. The impact of

irritable bowel syndrome on health-related quality of life. Gastroenterology. 2000;119:654–60.

4. Kanazawa M, Endo Y, Whitehead WE, Kano M, Hongo M, Fukudo S.

Patients and non-consulters with irritable bowel syndrome reporting a

parental history of bowel problems have more impaired psychological

distress. Dig Dis Sci. 2004;49:1046–53.

5. Kaji M, Fujiwara Y, Shiba M, Kohata Y, Yamagami H, Tanigawa T, et al.

Prevalence of overlaps between GERD, FD and IBS and impact on healthrelated quality of life. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:1151–6.

6. Inadomi JM, Fennerty MB, Bjorkman D. Systematic review: the economic impact of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther.

2003;18:671–82.

7. El-Salhy M. Recent advances in the diagnosis of irritable bowel syndrome.

Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9:1161–74.

8. Ng QX, Soh AYS, Loke W, Venkatanarayanan N, Lim DY, Yeo WS. A metaanalysis of the clinical use of curcumin for irritable bowel syndrome (IBS).

J Clin Med. 2018;7:298.

9. Ng QX, Soh AY, Lim DY, Yeo WS. Agomelatine, a novel therapeutic option

for the management of irritable bowel syndrome. J Clin Pharm Ther.

2018;43:752–6.

10. Malikowski T, Khanna S, Pardi DS. Fecal microbiota transplantation for

gastrointestinal disorders. Curr Opin Gastroenterol. 2017;33:8–13.

11. Sundin J, Ohman L, Simren M. Understanding the gut microbiota in

inflammatory and functional gastrointestinal diseases. Psychosom Med.

2017;79:857–67.

12. Sundin J, Rangel I, Fuentes S, Heikamp-de Jong I, Hultgren-Hörnquist

E, de Vos WM, et al. Altered faecal and mucosal microbial composition

in post-infectious irritable bowel syndrome patients correlates with

mucosal lymphocyte phenotypes and psychological distress. Aliment

Pharmacol Ther. 2015;41:342–51.

13. Ohman L, Tornblom H, Simren M. Crosstalk at the mucosal border: importance of the gut microenvironment in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.

2015;12:36–49.

14. Biedermann L, Rogler G. The intestinal microbiota: its role in health and

disease. Eur J Pediatr. 2015;174:151–67.

15. Hong SN, Rhee PL. Unraveling the ties between irritable bowel syndrome

and intestinal microbiota. World J Gastroenterol. 2014;20:2470–81.

16. Carding S, Verbeke K, Vipond DT, Corfe BM, Owen LJ. Dysbiosis of the gut

microbiota in disease. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:26191.

17. Osadchiy V, Martin CR, Mayer EA. The gut-brain axis and the microbiome: mechanisms and clinical implications. Clin Gastroenterol Hepatol.

2019;17:322–32.

18. Mayer EA, Savidge T, Shulman RJ. Brain-gut microbiome interactions and

functional bowel disorders. Gastroenterology. 2014;146:1500–12.

19. Pinn DM, Aroniadis OC, Brandt LJ. Is fecal microbiota transplantation

(FMT) an effective treatment for patients with functional gastrointestinal

disorders (FGID)? Neurogastroenterol Motil. 2015;27:19–29.

20. El-Salhy M, Mazzawi T. Fecal microbiota transplantation for managing irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol.

2018;12:439–45.

21. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM,

et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium Difficile.

N Engl J Med. 2013;368:407–15.

22. Aroniadis OC, Brandt LJ, Oneto C, Feuerstadt P, Sherman A, Wolkoff AW,

et al. Faecal microbiota transplantation for diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled

trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4:675–85.

23. Halkjaer SI, Christensen AH, Lo BZS, Browne PD, Günther S, Hansen LH,

et al. Faecal microbiota transplantation alters gut microbiota in patients

with irritable bowel syndrome: Results from a randomized, double-blind

placebo controlled study. Gut. 2018;67:2107–15.

24. El-Salhy M, Hatlebakk JG, Gilja OH, Bråthen Kristoffersen A, Hausken T. Efficacy of faecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel

Page 10 of 11

25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. syndrome in a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Gut.

2020;69:859–67.

Johnsen PH, Hilpusch F, Cavanagh JP, Leikanger IS, Kolstad C, Valle PC,

et al. Faecal microbiota transplantation versus placebo for moderate-tosevere irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebocontrolled, parallel-group, single-centre trial. Lancet Gastroenterol

Hepatol. 2018;3:17–24.

Holvoet T, Joossens M, Vázquez-Castellanos JF, Christiaens E, Heyerick L,

Boelens J, et al. Fecal microbiota transplantation reduces symptoms in

some patients with irritable bowel syndrome with predominant abdominal bloating: short- and long-term results from a placebo-controlled

randomized trial. Gastroenterology. 2021;160:145–57.

Lahtinen P, Jalanka J, Hartikainen A, Mattila E, Hillilä M, Punkkinen J, et al.

Randomised clinical trial: faecal microbiota transplantation versus autologous placebo administered via colonoscopy in irritable bowel syndrome.

Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:1321–31.

Holster S, Lindqvist CM, Repsilber D, Salonen A, de Vos WM, König J,

et al. The effect of allogenic versus autologous fecal microbiota transfer

on symptoms, visceral perception and fecal and mucosal microbiota

in irritable bowel syndrome: a randomized controlled study. Clin Transl

Gastroenterol. 2019;10: e00034.

Nishijima S, Suda W, Oshima K, Seok-Won K, Hirose Y, Morita H, et al. The

gut microbiome of healthy Japanese and its microbial and functional

uniqueness. DNA Res. 2016;23:125–33.

Mizuno S, Masaoka T, Naganuma M, Kishimoto T, Kitazawa M, Kurokawa S,

et al. Bifidobacterium-rich fecal donor may be a positive predictor for successful fecal microbiota transplantation in patients with irritable bowel

syndrome. Digestion. 2017;96:29–38.

Simren M, Palsson OS, Whitehead WE. Update on Rome IV criteria for

colorectal disorders: implications for clinical practice. Curr Gastroenterol

Rep. 2017;19:15.

Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, Rajilić-Stojanović M, Kump P, Satokari R,

et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66:569–80.

Francis CY, Morris J, Whorwell PJ. The irritable bowel severity scoring

system: a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its

progress. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11:395–402.

Mearin F, Lacy BE, Chang L, Chey WD, Lembo AJ, Simren M, et al. Bowel

disorders. Gastroenterology. 2016;150:1393–407.

Yamamoto K, Ishigami M, Honda T, Takeyama T, Ito T, Ishizu Y, et al. Influence of proton pump inhibitors on microbiota in chronic liver disease

patients. Hepatol Int. 2019;13:234–44.

Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello

EK, et al. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nat Methods. 2010;7:335–6.

Edgar RC. Search and clustering orders of magnitude faster than BLAST.

Bioinformatics. 2010;26:2460–1.

Navas-Molina JA, Peralta-Sánchez JM, González A, McMurdie PJ, VázquezBaeza Y, Xu Z, et al. Advancing our understanding of the human microbiome using QIIME. Methods Enzymol. 2013;531:371–444.

DeSantis TZ, Hugenholtz P, Larsen N, Rojas M, Brodie EL, Keller K, et al.

Greengenes, a chimera-checked 16S rRNA gene database and workbench compatible with ARB. Appl Environ Microbiol. 2006;72:5069–72.

Dhariwal A, Chong J, Habib S, King I, Agellon LB, Xia J. MicrobiomeAnalyst: a web-based tool for comprehensive statistical, visual and metaanalysis of microbiome data. Nucleic Acids Res. 2017;45:W180–8.

Segata N, Izard J, Walron L, Gevers D, Miropolsky L, Garrett W, Huttenhower C. Metagenomic biomarker discovery and explanation. Genome

Biol. 2011;12:60.

Myneedu K, Deoker A, Schmulson MJ, Bashashati M. Fecal microbiota

transplantation in irritable bowel syndrome: a systematic review and

meta-analysis. United European Gastroenterol J. 2019;7:1033–41.

El-Salhy M, Hausken T, Hatlebakk JG. Current status of fecal microbiota

transplantation for irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil.

2021;33: e14157.

Chen QY, Tian HL, Yang B, Lin ZL, Zhao D, Ye C, Zhang XY, Qin HL, Li N.

Effect of intestinal preparation on the efficacy and safety of fecal microbiota transplantation treatment. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi.

2020;23:48–55.

Hamazaki et al. BMC Gastroenterology

(2022) 22:342

Page 11 of 11

45. El-Salhy M, Casen C, Valeur J, Hausken T, Hatlebakk JG. Responses to faecal microbiota transplantation in female and male patients with irritable

bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2021;27:2219–37.

46. Wang S, Xu M, Wang W, Cao X, Piao M, Khan S, et al. Systematic review:

adverse events of fecal microbiota transplantation. PLoS ONE. 2016;11:

e0161174.

47. Wilson BC, Vatanen T, Cutfield WS, O’Sullivan JM. The super-donor phenomenon in fecal microbiota transplantation. Front Cell Infect Microbiol.

2019;9:2.

48. Jalanka J, Mattila E, Jouhten H, Hartman J, de Vos WM, Arkkila P, et al.

Long-term effects on luminal and mucosal microbiota and commonly acquired taxa in faecal microbiota transplantation for Recurrent

Clostridium Difficile Infection. BMC Med. 2016;14:155.

49. Seekatz AM, Aas J, Gessert CE, Rubin TA, Saman DM, Bakken JS, et al.

Recovery of the gut microbiome following fecal microbiota transplantation. MBio. 2014;5:e00893-14.

50. Png CW, Lindén SK, Gilshenan KS, Zoetendal EG, McSweeney CS, Sly LI,

et al. Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bacteria. Am J Gastroenterol.

2010;105:2420–8.

51. Chelakkot C, Choi Y, Kim DK, Park HT, Ghim J, Kwon Y, et al. Akkermansia

muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permeability

through the regulation of tight junctions. Exp Mol Med. 2018;50: e450.

52. Everard A, Belzer C, Geurts L, Ouwerkerk JP, Druart C, Bindels LB, et al.

Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium

controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9066–71.

53. Li J, Lin S, Vanhoutte PM, Woo CW, Xu A. Akkermansia muciniphila

protects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemiainduced inflammation in Apoe-/-mice. Circulation. 2016;133:2434–46.

54. Depommier C, Everard A, Druart C, Plovier H, Van Hul M, Vieira-Silva S,

et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and

obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med.

2019;25:1096–103.

55. Cruz-Aguliar RM, Wantia N, Clavel T, Vehreschild MJGT, Buch T, Bajbouj

M, et al. An open-labeled study on fecal microbiota transfer in irritable

bowel syndrome patients reveals improvement in abdominal pain associated with the relative abundance of Akkermansia Muciniphila. Digestion.

2019;100:127–38.

56. Chassard C, Dapoigny M, Scott KP, Crouzet L, Del’homme C, Marquet

P, et al. Functional dysbiosis within the gut microbiota of patients

with constipated-irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther.

2012;35:828–38.

57. Terada Y, Kawabata A. H2S and pain: a novel aspect for processing of

somatic, visceral and neuropathic pain signals. Handb Exp Pharmacol.

2015;230:217.

58. Hatakeyama Y, Takahashi K, Tominaga M, Kimura H, Ohta T. Polysulfide

evokes acute pain through the activation of nociceptive TRPA1 in mouse

sensory neurons. Mol Pain. 2015;11:24.

59. Huang HL, Chen HT, Luo QL, Xu HM, He J, Li YQ, et al. Relief of irritable

bowel syndrome by fecal microbiota transplantation is associated with

changes in diversity and composition of the gut microbiota. J Dig Dis.

2019;20:401–8.

60. Bashashati M, Rezaei N, Shafieyoun A, McKernan DP, Chang L, Öhman

L, et al. Cytokine imbalance in irritable bowel syndrome: a systematic

review and meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. 2014;26:1036–48.

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