リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「血管性認知障害におけるグリア細胞の病態生理学的役割の解明」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

血管性認知障害におけるグリア細胞の病態生理学的役割の解明

抱, 将史 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24564

2023.03.23

概要

血管性認知障害における
グリア細胞の病態生理学的役割の解明

2022



将史

目次
緒言 ·································································································································· 1
第 1 章 加齢に伴う認知機能低下における TRPM2 の役割 ··························································· 3
実験方法 ························································································································ 4
実験結果 ························································································································ 6
考察 ······························································································································ 9
第 2 章 血管性認知障害におけるミクログリアの役割 ······························································· 13
実験方法 ······················································································································· 13
実験結果 ······················································································································· 14
考察 ····························································································································· 16
第 3 章 血管性認知障害におけるアストロサイトの TRPA1 による保護機能 ··································· 18
実験方法 ······················································································································· 18
実験結果 ······················································································································· 24
考察 ····························································································································· 38
総括および結論 ·················································································································· 45
謝辞 ································································································································· 46
発表論文目録 ····················································································································· 47
参考文献 ··························································································································· 48

緒言
認知症や加齢に伴う認知機能低下は超高齢社会の現代において増加の一途を辿っており、精力的に取
り組むべき喫緊の課題となっているものの、その創薬開発の多くは難航している。軽度認知障害からア
ルツハイマー病や血管性認知症を含む様々な認知症において、血管病変に起因する血管性認知障害が認
められる。血管性認知障害は、加齢や生活習慣病などに伴い認められる慢性的な脳血流の低下 (慢性脳低
灌流) がリスク因子として挙げられる。近年、アルツハイマー病患者において、認知機能障害、アミロイ
ドbの蓄積、タウの異常リン酸化などのあらゆる症状に先行して、血管病変が認められることが報告され
ている。さらに、慢性脳低灌流状態や⽣活習慣病を改善することで認知機能が改善されることも⽰唆さ
れている。これらの報告より、血管病変や加齢に起因する血管性認知障害は認知症の治療を目指す上で
無視することのできない病態と考えられるようになってきたものの、その詳細な病態メカニズムは明ら
かにされておらず、認知症の根本的治療法開発が難航している⼀因となっている。
血管性認知障害の特徴的な所見として、神経細胞傷害に先行した白質傷害や中枢神経系 (CNS) 炎症
が認められ、さらにミクログリアやアストロサイトなどのグリア細胞が活性化することが知られている。
しかしこれらグリア細胞が白質傷害を伴う血管性認知障害にどのような病態生理学的役割を担っている
かは十分に明らかにされておらず、またどのような刺激に対してどの制御分子が機能しているかについ
ても不明な点が多い。
Transient receptor potential (TRP) チャネルは非選択的カチオンチャネルの一群であり、その一部は脳内
でグリア細胞に広く分布し、CNS 炎症や活性酸素種 (ROS) などを感知することが知られている。その中
でも TRPM2 は脳内のミクログリアを含むさまざまな免疫担当細胞に発現し、CNS 炎症や ROS により活
性化される。また、TRPA1 は TRP チャネルファミリーの中でも最も酸化ストレスに感受性があり、脳内
ではアストロサイトなどに発現し微小な低酸素を検知し応答する。そこで本研究では、血管性認知障害
の病態メカニズムを明らかにするため、第 1 章では加齢に伴う認知機能低下におけるミクログリアに発
現する TRPM2 に着目し、第 2 章では慢性脳低灌流誘発の⾎管性認知障害におけるミクログリアの寄
与に着⽬し、第 3 章では慢性脳低灌流誘発の⾎管性認知障害におけるアストロサイトの TRPA1 に着
⽬し、グリア細胞の病態生理学的役割とその制御分子としての TRP チャネルの機能について検討を行い、
以下の知見を得た。
第 1 章では、加齢に伴う認知機能低下に TRPM2 が関与することを明らかにした。第 2 章では、慢性
脳低灌流誘発の⾎管性認知障害の病態増悪にミクログリアが寄与していることを明らかにした。第 3
章では、慢性脳低灌流誘発の⾎管性認知障害に対して、アストロサイトの TRPA1 を介した LIF の増加
により、ミエリン化が促進されることで保護的に機能していることを明らかにした。
これらの研究成果について、以下に論述する。

1

なお、本文中および図中で使用した略語は以下の通りである。
ADP

adenosinediphosphate

NeuN

neuronal nuclei

ACSA-2 astrocyte cell surface antigen-2

NLRT

Novel location recognition test

Aldh1l1 aldehyde dehydrogenase 1 family, member

NORT

Novel object recognition test

L1

OL

oligodendrocyte

ANOVA analysis of variance

OLIG2

oligodendrocyte transcription factor 2

APC

OPC

oligodendrocyte precursor cell

PBS

phosphate-buffered saline

adenomatous polyposis coli

BAPTA-AM

1,2-bis(2-amino-5-

methylphenoxy)ethane-N,N,N′,N′-tetraacetic

acid

PDGF-AA

platelet-derived growth factor-AA

tetrakis(acetoxymethyl) ester

PDGFRa platelet-derived growth factor receptor α

BBB

blood-brain barrier

PFA

paraformaldehyde

BCAS

bilateral common carotid artery stenosis

pFRG

parafacial respiratory group

CA

cinnamaldehyde

PKA

protein kinase A

CCL

C-C motif chemokine ligand

PKC

protein kinase C

CNS

central nervous system

RNAseq RNA sequencing

CNTF

ciliary neurotrophic factor

ROS

reactive oxygen species

CSF1R

colony-stimulating factor 1 receptor

RTN

retrotrapezoid nucleus

DI

discrimination index

SOX10 SRY-box transcription factor 10

ERK

extracellular signal-regulated kinase

STAT3

FGF

fibroblast growth factor

transcription 3

GFAP

glial fibrillary acidic protein

Tek

TEK receptor tyrosine kinase

GO

Gene Ontology

TNFa

tumor necrosis factor α

GST-pi

glutathione S-transferase Pi

TRP

Transient receptor potential

Iba1

ionized calcium-binding adapter molecule 1

TRPA1

Transient receptor potential ankyrin 1

IL1b

interleukin 1b

TRPA1-KO

IL6

interleukin 6

1-knock out

JNK

c-Jun N-terminal kinase

TRPM2 Transient receptor potential melastatin 2

LIF

leukemia inhibitory factor

TRPM2-KO

MAPK

mitogen-activated protein kinase

melastatin 2-knock out

MBP

myelin basic protein

WT

mRNA

messenger ribonucleic acid

2

signal

wild-type

transducer

and

activator

of

Transient receptor potential ankyrin

Transient

receptor

potential

第 1 章 加齢に伴う認知機能低下における TRPM2 の役割
加齢は、時間依存的な心機能、腎機能、認知機能、免疫機能の低下として広く定義されている 1,2。 加
齢に伴う認知機能低下は、高齢者本人だけでなく、家族や介護者にも社会的・経済的な影響を与えるとい
う点で、最も重要な課題の 1 つに挙げられる 3。さらに、加齢に伴う認知機能低下は、アルツハイマー病
や血管性認知症など、より深刻な加齢性疾患を伴っていることが多い 4。
加齢に伴う血管疾患は、炎症反応の変化、特に炎症性サイトカインの産生増加と関連することが示唆
されている 5,6。マウス 7 およびヒト 8 において、持続的に脳血流が低下した慢性脳低灌流により誘発され
る認知機能障害が炎症と高度に関連することが過去の報告により示されている。さらに、抗炎症剤はラ
ットの血管性認知障害モデルにおける認知機能障害を軽減し 9、アルツハイマー病の発症率も低下させる
10

ことも報告されている。
最近の研究では、明らかな神経変性疾患のない正常な老化の過程でも、炎症反応が増加することが示

唆されている 11。齧歯類

12,13

およびヒト

14

の老化組織で炎症性因子の遺伝子発現の増加が観察されてい

る。さらに、イブプロフェンの亜急性投与により、高齢マウスのシナプス障害および認知機能低下が抑制
されることから

15

、炎症応答を調節することで加齢に伴う認知機能低下を阻止できる可能性が示されて

いる。
ミクログリアは中枢神経系 (CNS) に存在する免疫細胞である 16。高齢のヒトの脳では、ミクログリア
の退行変性が認められることが報告されている 17。コロニー刺激因子 1 受容体阻害薬である PLX5622 に
よるミクログリア除去後の再増殖によって、若齢マウスのミクログリアと類似した形態に回復させ、加
齢に伴う認知機能低下を改善する 18。これらの報告は、ミクログリアの機能変化が加齢に伴う病態に重要
な役割を果たすことを示唆している。
TRPM2 は TRP スーパーファミリーに属し、C 末端に特徴的な ADP リボースピロホスファターゼドメ
インを持つ Ca2+透過性チャネルである 19。TRPM2 は、CNS では神経細胞 20 やミクログリア 21,22、末梢で
は免疫細胞である単球/マクロファージ 23 や好中球 24 などに機能的に発現している。また TRPM2 は、単
球/マクロファージによる炎症性サイトカイン/ケモカインの産生を介して、潰瘍性大腸炎 23 や神経障害性
疼痛 25 などの炎症関連疾患の増悪に関与することが知られている。さらに TRPM2 は、アルツハイマー病
マウスモデルにおいて、アミロイドbによる神経細胞毒性や記憶障害に重要な役割を果たしている 26。著
者らの過去の報告では、慢性脳低灌流誘発の血管性認知障害マウスモデルにおいて、TRPM2 を介したミ
クログリアの活性化が認知機能障害および白質傷害の惹起に重要な役割を果たすことを示した

27

。これ

らの報告は、TRPM2 が加齢に伴う慢性炎症および認知機能低下にも関与することを示唆しているが、加
齢における TRPM2 の生理的な役割は依然として不明である。
本章では、TRPM2 の加齢への関与を調べるために遺伝子改変マウスを用いて、TRPM2 欠損が加齢に
伴う認知機能低下に及ぼす影響を評価した。

3

実験方法
動物実験

すべての動物実験は、京都大学動物実験委員会の倫理指針および日本薬理学会のガイドラインに準拠
して行った。雄の C57BL/6 J 野生型 (WT) マウス (RRID: IMSR_JAX: 000664) および TRPM2 遺伝子欠損
(TRPM2-KO) マウス (2-24 ヶ月齢) を実験に使用し、研究室内で飼育・維持した。TRPM2-KO マウスは、
京都大学工学研究科 森泰生 教授より供与していただき、表現型に対するバックグラウンドの影響を排
除するために、
C57BL/6J マウス (日本 SLC) と 10 世代にわたって戻し交配を行った。
すべてのマウスは、
12 時間の明暗サイクル下で 22 ± 2°C の一定の周囲温度で飼育され、水と飼料を自由に摂取させた。
Y 迷路試験
2–3 ヶ月齢 (young) と 12–16 ヶ月齢 (middle-aged) のマウスを用いて Y 迷路試験を実施した。Y 迷路
はそれぞれ等角の 3 本のアーム (長さ 40 cm、高さ 12 cm、幅 3 cm) で構成されている。まず、マウスを
入れたアームを A とし、その他の 2 本のアームを B および C とした。実験は 8 分間行い、アームに入っ
た回数と順序をビデオカメラで記録した。交替行動とは、マウスが 3 つのアーム全てに連続して入るこ
と (ABC、CAB、BCA などが交替行動で、BAB は交替行動ではない) と定義し、その回数を計数した。
交替行動回数をアームへの総進入回数から 2 を引いた数で割り、100 を乗じて交替行動率とした。アーム
への合計進入回数を「自発的行動」として記録した。アーム進入回数が 15 回未満のマウスは除外した。
新奇物体認識試験 (NORT)

2–3 ヶ月齢 (young) および 12–16 ヶ月齢 (middle-aged) マウスを用いて、NORT による認知機能を評
価した。実験は薄暗い照明下 (30 Lux) で行われた。まず、マウスを暗箱 (縦、横、長さ各 30 cm) に 3 日
間 (1 日 10 分) 馴化させた後、トレーニング/テストを行った。トレーニング試行において、箱の中に 2
種類の物体 (黄色の三角柱と青色の四角錐) を入れ、その中でマウスを 10 分間自由に行動させた。トレ
ーニング試行の 6 時間後にテスト試行を行い、青色の四角錐の代わりに木製の球を「新奇物体」として置
いた。両物体の探索に費やした時間を総探索時間とし、運動量の指標とした。探索嗜好性は、両物体の総
探索時間に対する、トレーニング試行時の青色の四角錐またはテスト試行時の木製球の探索時間の比率
として定義され、この結果を認識記憶の指標とした。
新奇場所認識試験 (NLRT)

実験装置と馴化・トレーニング方法は NORT と同様に行った。テスト試行において、青い四角形の物
体を別の場所に移動させた。前述したように、両物体の探索に費やした時間を総探索時間とし、運動量の
指標とした。探索嗜好性は、両物体の総探索時間に対する青色の四角錐を探索した時間の比率と定義さ
れ、これを空間記憶の指標とした。
ミエリン染色

マウスにペントバルビタール (50 mg/kg) を腹腔内投与で麻酔し、0.1 M K+非含有 PBS で経心的に灌
4

流した後、K+非含有 0.1 M PBS 中の 4% PFA で灌流した。脳は 4% PFA 固定液中で 3 時間保存した後、0.1
M PBS 中の 15%スクロースに移し 4°C で一晩以上静置した。クライオスタットを用いて厚さ 20 µm の冠
状切片を作製した。ミエリンの染色には、脳切片を 0.1% Triton X-100 含有 PBS に 20 分浸し、Fluormyelin
Green (1:300; Invitrogen) により室温で 20 分間インキュベートした。蛍光は、レーザー走査型共焦点イメ
ージングシステムを備えた Olympus Fluoview 顕微鏡下で観察した。ミエリン染色の平均強度は、bregma
+ 0.7 mm に位置する脳梁部の 0.0400 mm2 の視野で蛍光強度を定量した。
免疫蛍光染色法

冠状切片を前述のように作製し、一次抗体として rabbit anti-GSTpi antibody (1:200; MBL Life Science)、
rabbit anti-Iba1 antibody (1:500; Wako Pure Chemical Industries)、または rat anti-CD3 antibody (1:100; BD
Biosciences) を処置し 4°C で一晩インキュベートした。次に、切片に蛍光標識二次抗体として Alexa Fluor
594-labeled donkey anti-rabbit antibody または Alexa Fluor 488-labeled donkey anti-rat IgG antibody (1:300;
Invitrogen) を処置し室温、暗所で 1.5 時間標識した。画像は共焦点蛍光顕微鏡で撮影した。GSTpi、Iba1、
および CD3 陽性細胞数は bregma + 0.7 mm に位置する脳梁部および bregma - 2.8 mm に位置する海馬の
0.125 mm2 の視野で細胞数を定量した。
NeuN 染色
冠状切片に一次抗体として mouse anti-NeuN antibody (1:500; Chemicon) を処置し、4°C で一晩インキュ
ベートした後、biotinylated horse anti-mouse IgG antibody (1:200, Vector Labora-tories) で 1.5 時間標識した。
次に、切片に ABC Elite reagent (1:200; Vector Laboratories) を処置し、1 時間インキュベートした。
Diaminobenzidine (Dojindo) を発色剤とし、免疫反応性を可視化した。Bregma - 2.8 mm に位置する海馬の
NeuN 陽性細胞数を定量した。
リアルタイム PCR

2 mm 厚の脳梁と 4 mm 厚の海馬の冠状切片を作製し、脳部位ごとに分離した。解剖した脳領域は液体
窒素で瞬間凍結し、使用時まで-80°C で保存した。Total RNA は ISOGEN® (Nippon Gene) を用いて、メー
カー指定のプロトコルにしたがって抽出し、
ReverTra Ace® (Toyobo) を用いて 1 µg の total RNA から cDNA
を合成した。定量的リアルタイム PCR は、StepOne real-time PCR system (Life Technologies) を用いて行っ
た。全量 20 μl (25 ng の cDNA と THUNDERBIRD SYBR qPCR Mix, Toyobo) で反応を行った。 ...

この論文で使われている画像

参考文献

1.

A. Young. Ageing and physiological functions. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 352, 1837-1843

(1997).

2.

C. López-Otín, M. A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, G. Kroemer. The hallmarks of aging. Cell 153, 11941217 (2013).

3.

S. Sharma, S. Rakoczy, H. Brown-Borg. Assessment of spatial memory in mice. Life Sci. 87, 521-536 (2010).

4.

P. B. Gorelick, A. Scuteri, S. E. Black, C. DeCarli, S. M. Greenberg, C. Iadecola, L. J. Launer, S. Laurent, O.

L. Lopez, D. Nyenhuis, R. C. Petersen, J. A. Schneider, C. Tzourio, D. K. Arnett, D. A. Bennett, H. C. Chui, R.

T. Higashida, R. Lindquist, P. M. Nilsson, G. C. Roman, F. W. Sellke, S. Seshadri. Vascular contributions to

cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart

Association/American Stroke Association. Stroke 42, 2672-2713 (2011).

5.

H. Bruunsgaard, M. Pedersen, B. K. Pedersen. Aging and proinflammatory cytokines. Curr. Opin. Hematol. 8,

131-136 (2001).

6.

P. Grammas, R. Ovase. Inflammatory factors are elevated in brain microvessels in Alzheimer’s disease.

Neurobiol. Aging 22, 837-842 (2001).

7.

R. Saggu, T. Schumacher, F. Gerich, C. Rakers, K. Tai, A. Delekate, G. C. Petzold. Astroglial NF-kB

contributes to white matter damage and cognitive impairment in a mouse model of vascular dementia. Acta

Neuropathol. Commun. 4, 76 (2016).

8.

Y. Kawamoto, I. Akiguchi, H. Tomimoto, Y. Shirakashi, Y. Honjo, H. Budka. Upregulated expression of 14-33 proteins in astrocytes from human cerebrovascular ischemic lesions. Stroke 37, 830-835 (2006).

9.

X. Fu, J. Zhang, L. Guo, Y. Xu, L. Sun, S. Wang, Y. Feng, L. Gou, L. Zhang, Y. Liu. Protective role of luteolin

against cognitive dysfunction induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats. Pharmacol. Biochem. Behav.

126, 122-130 (2014).

10.

B. A. in t' Veld, A. Ruitenberg, A. Hofman, L. J. Launer, C. M. van Duijn, T. Stijnen, M. M. Breteler, B. H.

Stricker. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med. 345, 15151521 (2001).

11.

A. Salminen, K. Kaarniranta, A. Kauppinen. Inflammaging: disturbed interplay between autophagy and

inflammasomes. Aging (Albany NY) 4, 166-175 (2012).

12.

A. Csiszar, Z. Ungvari, A. Koller, J. G. Edwards, G. Kaley. Aging‐induced proinflammatory shift in cytokine

expression profile in rat coronary arteries. FASEB J. 17, 1183-1185 (2003).

13.

W. R. Swindell. Genes and gene expression modules associated with caloric restriction and aging in the

laboratory mouse. BMC Genomics 10, 585 (2009).

14.

J. P. De Magalhães, J. Curado, G. M. Church. Meta-analysis of age-related gene expression profiles identifies

common signatures of aging. Bioinformatics 25, 875-881 (2009).

15.

J. T. Rogers, C. C. Liu, N. Zhao, J. Wang, T. Putzke, L. Yang, M. Shinohara, J. D. Fryer, T. Kanekiyo, G. Bu.

Subacute ibuprofen treatment rescues the synaptic and cognitive deficits in advanced-aged mice. Neurobiol.

48

Aging 53, 112-121 (2017).

16.

Q. Li, B. A. Barres. Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease. Nat. Rev. Immunol. 18, 225242 (2018).

17.

R. M. Ransohoff. How neuroinflammation contributes to neurodegeneration. Science 353, 777-783 (2016).

18.

M. R. P. Elmore, L. A. Hohsfield, E. A. Kramár, L. Soreq, R. J. Lee, S. T. Pham, A. R. Najafi, E. E. Spangenberg,

M. A. Wood, B. L. West, K. N. Green. Replacement of microglia in the aged brain reverses cognitive, synaptic,

and neuronal deficits in mice. Aging Cell 17, e12832 (2018).

19.

A. L. Perraud, A. Fleig, C. A. Dunn, L. A. Bagley, P. Launay, C. Schmitz, A. J. Stokes, Q. Zhu, M. J. Bessman,

R. Penner, J. P. Kinet, A. M. Scharenberg. ADP-ribose gating of the calcium-permeable LTRPC2 channel

revealed by Nudix motif homology. Nature 411, 595-599 (2001).

20.

S. Kaneko, S. Kawakami, Y. Hara, M. Wakamori, E. Itoh, T. Minami, Y. Takada, T. Kume, H. Katsuki, Y. Mori,

A. Akaike. A critical role of TRPM2 in neuronal cell death by hydrogen peroxide. J. Pharmacol. Sci. 101, 6676 (2006).

21.

R. Kraft, C. Grimm, K. Grosse, A. Hoffmann, S. Sauerbruch, H. Kettenmann, G. Schultz, C. Harteneck.

Hydrogen peroxide and ADP-ribose induce TRPM2-mediated calcium influx and cation currents in microglia.

Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 286, C129-C137 (2004).

22.

T. Miyake, H. Shirakawa, A. Kusano, S. Sakimoto, M. Konno, T. Nakagawa, Y. Mori, S. Kaneko. TRPM2

contributes to LPS/IFNγ-induced production of nitric oxide via the p38/JNK pathway in microglia. Biochem.

Biophys. Res. Commun. 444, 212-217 (2014).

23.

S. Yamamoto, S. Shimizu, S. Kiyonaka, N. Takahashi, T. Wajima, Y. Hara, T. Negoro, T. Hiroi, Y. Kiuchi, T.

Okada, S. Kaneko, I. Lange, A. Fleig, R. Penner, M. Nishi, H. Takeshima, Y. Mori. TRPM2-mediated Ca2+

influx induces chemokine production in monocytes that aggravates inflammatory neutrophil infiltration. Nat.

Med. 14, 738-747 (2008).

24.

T. Hiroi, T. Wajima, T. Negoro, M. Ishii, Y. Nakano, Y. Kiuchi, Y. Mori, S. Shimizu. Neutrophil TRPM2

channels are implicated in the exacerbation of myocardial ischaemia/reperfusion injury. Cardiovasc. Res. 97,

271-281 (2013).

25.

K. Haraguchi, A. Kawamoto, K. Isami, S. Maeda, A. Kusano, K. Asakura, H. Shirakawa, Y. Mori, T. Nakagawa,

S. Kaneko. TRPM2 contributes to inflammatory and neuropathic pain through the aggravation of

pronociceptive inflammatory responses in mice. J. Neurosci. 32, 3931-3941 (2012).

26.

V. G. Ostapchenko, M. Chen, M. S. Guzman, Y. F. Xie, N. Lavine, J. Fan, F. H. Beraldo, A. C. Martyn, J. C.

Belrose, Y. Mori, J. F. MacDonald, V. F. Prado, M. A. Prado, M. F. Jackson. The transient receptor potential

melastatin 2 (TRPM2) channel contributes to β-amyloid oligomer-related neurotoxicity and memory

impairment. J. Neurosci. 35, 15157-15169 (2015).

27.

J. Miyanohara, M. Kakae, K. Nagayasu, T. Nakagawa, Y. Mori, K. Arai, H. Shirakawa, S. Kaneko. TRPM2

channel aggravates CNS inflammation and cognitive impairment via activation of microglia in chronic

cerebral hypoperfusion. J. Neurosci. 38, 3520-3533 (2018).

28.

C. Andoh, N. Nishitani, E. Hashimoto, Y. Nagai, K. Takao, T. Miyakawa, T. Nakagawa, Y. Mori, K. Nagayasu,

H. Shirakawa, S. Kaneko. TRPM2 confers susceptibility to social stress but is essential for behavioral

49

flexibility. Brain Res. 1704, 68-77 (2019).

29.

K. Nishio, M. Ihara, N. Yamasaki, R. N. Kalaria, T. Maki, Y. Fujita, H. Ito, N. Oishi, H. Fukuyama, T.

Miyakawa, R. Takahashi, H. Tomimoto. A mouse model characterizing features of vascular dementia with

hippocampal atrophy. Stroke 41, 1278-1284 (2010).

30.

N. Pitsikas, P. A. Tarantilis. Crocins, the active constituents of Crocus sativus L., counteracted apomorphineinduced performance deficits in the novel object recognition task, but not novel object location task, in rats.

Neurosci. Lett. 644, 37-42 (2017).

31.

S. N. Lockhart, A. B. Mayda, A. E. Roach, E. Fletcher, O. Carmichael, P. Maillard, C. G. Schwarz, A. P.

Yonelinas, C. Ranganath, C. Decarli. Episodic memory function is associated with multiple measures of white

matter integrity in cognitive aging. Front. Hum. Neurosci. 6, 56 (2012).

32.

G. Douaud, R. A. Menke, A. Gass, A. U. Monsch, A. Rao, B. Whitcher, G. Zamboni, P. M. Matthews, M.

Sollberger, S. Smith. Brain microstructure reveals early abnormalities more than two years prior to clinical

progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease. J. Neurosci. 33, 2147-2155 (2013).

33.

J. C. de Groot, F. E. de Leeuw, M. Oudkerk, A. Hofman, J. Jolles, M. M. Breteler. Cerebral white matter lesions

and depressive symptoms in elderly adults. Arch. Gen. Psychiatry 57, 1071-1076 (2000).

34.

D. R. Vago, R. P. Kesner. Disruption of the direct perforant path input to the CA1 subregion of the dorsal

hippocampus interferes with spatial working memory and novelty detection. Behav. Brain Res. 189, 273-283

(2008).

35.

Q. Shi, K. J. Colodner, S. B. Matousek, K. Merry, S. Hong, J. E. Kenison, J. L. Frost, K. X. Le, S. Li, J. C.

Dodart, B. J. Caldarone, B. Stevens, C. A. Lemere. Complement C3-deficient mice fail to display age-related

hippocampal decline. J. Neurosci. 35, 13029-13042 (2015).

36.

G. J. Larrabee, T. H. Crook. Estimated prevalence of age-associated memory impairment derived from

standardized tests of memory function. Int. Psychogeriatr. 6, 95-104 (1994).

37.

N. A. Bishop, T. Lu, B. A. Yankner. Neural mechanisms of ageing and cognitive decline. Nature 464, 529-535

(2010).

38.

K. E. Stahon, C. Bastian, S. Griffith, G. J. Kidd, S. Brunet, S. Baltan. Age-related changes in axonal and

mitochondrial ultrastructure and function in white matter. J. Neurosci. 36, 9990-10001 (2016).

39.

C. Bastian, J. Zaleski, K. Stahon, B. Parr, A. McCray, J. Day, S. Brunet, S. Baltan. NOS3 inhibition confers

post-ischemic protection to young and aging white matter integrity by conserving mitochondrial dynamics and

miro-2 levels. J. Neurosci. 38, 6247-6266 (2018).

40.

N. C. Woodward, P. Pakbin, A. Saffari, F. Shirmohammadi, A. Haghani, C. Sioutas, M. Cacciottolo, T. E.

Morgan, C. E. Finch. Traffic-related air pollution impact on mouse brain accelerates myelin and neuritic aging

changes with specificity for CA1 neurons. Neurobiol. Aging 53, 48-58 (2017).

41.

S. R. Das, K. R. Magnusson. Changes in expression of splice cassettes of NMDA receptor GluN1 subunits

within the frontal lobe and memory in mice during aging. Behav. Brain Res. 222, 122-133 (2011).

42.

J. O. Ojo, P. Rezaie, P. L. Gabbott, M. G. Stewart. Impact of age-related neuroglial cell responses on

hippocampal deterioration. Front. Aging Neurosci. 7, 57 (2015).

43.

E. Martin, C. Boucher, B. Fontaine, C. Delarasse. Distinct inflammatory phenotypes of microglia and

50

monocyte‐derived macrophages in Alzheimer's disease models: effects of aging and amyloid pathology. Aging

cell 16, 27-38 (2017).

44.

D. Raj, Z. Yin, M. Breur, J. Doorduin, I. R. Holtman, M. Olah, I. J. Mantingh-Otter, D. Van Dam, P. P. De

Deyn, W. den Dunnen, B. J. L. Eggen, S. Amor, E. Boddeke. Increased white matter inflammation in agingand Alzheimer’s disease brain. Front. Mol. Neurosci. 10, 206 (2017).

45.

B. A. Friedman, K. Srinivasan, G. Ayalon, W. J. Meilandt, H. Lin, M. A. Huntley, Y. Cao, S. H. Lee, P. C. G.

Haddick, H. Ngu, Z. Modrusan, J. L. Larson, J. S. Kaminker, M. P. van der Brug, D. V. Hansen. Diverse brain

myeloid expression profiles reveal distinct microglial activation states and aspects of Alzheimer’s disease not

evident in mouse models. Cell Rep. 22, 832-847 (2018).

46.

C. C. Stichel, H. Luebbert. Inflammatory processes in the aging mouse brain: participation of dendritic cells

and T-cells. Neurobiol. Aging 28, 1507-1521 (2007).

47.

S. J. Campbell, R. O. Carare‐Nnadi, P. H. Losey, D. C. Anthony. Loss of the atypical inflammatory response

in juvenile and aged rats. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 33, 108-120 (2007).

48.

J. E. Tichauer, B. Flores, B. Soler, L. Eugenín-von Bernhardi, G. Ramírez, R. von Bernhardi. Age-dependent

changes on TGFβ1 Smad3 pathway modify the pattern of microglial cell activation. Brain Behav. Immun. 37,

187-196 (2014).

49.

A. J. Farrall, J. M. Wardlaw. Blood–brain barrier: ageing and microvascular disease–systematic review and

meta-analysis. Neurobiol. Aging 30, 337-352 (2009).

50.

A. Moranis, J. C. Delpech, V. De Smedt-Peyrusse, A. Aubert, P. Guesnet, M. Lavialle, C. Joffre, S. Layé. Long

term adequate n-3 polyunsaturated fatty acid diet protects from depressive-like behavior but not from working

memory disruption and brain cytokine expression in aged mice. Brain Behav. Immun. 26, 721-731 (2012).

51.

T. Singh, A. B. Newman. Inflammatory markers in population studies of aging. Ageing Res. Rev. 10, 319-329

(2011).

52.

A. Deczkowska, O. Matcovitch-Natan, A. Tsitsou-Kampeli, S. Ben-Hamo, R. Dvir-Szternfeld, A. Spinrad, O.

Singer, E. David, D. R. Winter, L. K. Smith, A. Kertser, K. Baruch, N. Rosenzweig, A. Terem, M. Prinz, S.

Villeda, A. Citri, I. Amit, M. Schwartz. Mef2C restrains microglial inflammatory response and is lost in brain

ageing in an IFN-I-dependent manner. Nat. Commun. 8, 717 (2017).

53.

J. Aanerud, P. Borghammer, M. M. Chakravarty, K. Vang, A. B. Rodell, K. Y. Jónsdottir, A. Møller, M.

Ashkanian, M. S. Vafaee, P. Iversen, P. Johannsen, A. Gjedde. Brain energy metabolism and blood flow

differences in healthy aging. J. Cereb. Blood Flow Metab. 32, 1177-1187 (2012).

54.

L. Park, K. Koizumi, S. El Jamal, P. Zhou, M. L. Previti, W. E. Van Nostrand, G. Carlson, C. Iadecola. Agedependent neurovascular dysfunction and damage in a mouse model of cerebral amyloid angiopathy. Stroke

45, 1815-1821 (2014).

55.

R. P. Ureshino, A. J. Costa, A. G. Erustes, G. J. D. S. Pereira, R. Sinigaglia-Coimbra, S. S. Smaili. Effects of

aging in the striatum and substantia nigra of a Parkinson’s disease animal model. Toxicol. Pathol. 46, 348-358

(2018).

56.

X. Li, W. Yang, L. H. Jiang. Alteration in intracellular Zn2+ homeostasis as a result of TRPM2 channel

activation contributes to ROS-induced hippocampal neuronal death. Front. Mol. Neurosci. 10, 414 (2017).

51

57.

M. Prinz, D. Erny, N. Hagemeyer. Ontogeny and homeostasis of CNS myeloid cells. Nat. Immunol. 18, 385392 (2017).

58.

H. Keren-Shaul, A. Spinrad, A. Weiner, O. Matcovitch-Natan, R. Dvir-Szternfeld, T. K. Ulland, E. David, K.

Baruch, D. Lara-Astaiso, B. Toth, S. Itzkovitz, M. Colonna, M. Schwartz, I. Amit. A unique microglia type

associated with restricting development of Alzheimer’s disease. Cell 169, 1276-1290 (2017).

59.

E. L. Clayton, R. Mancuso, T. T. Nielsen, S. Mizielinska, H. Holmes, N. Powell, F. Norona, J. O. Larsen, C.

Milioto, K. M. Wilson, M. F. Lythgoe, S. Ourselin, J. E. Nielsen, P. Johannsen, I. Holm, J. Collinge; FReJA;

P. L. Oliver, D. Gomez-Nicola, A. M. Isaacs. Early microgliosis precedes neuronal loss and behavioural

impairment in mice with a frontotemporal dementia-causing CHMP2B mutation. Hum. Mol. Genet. 26, 873887 (2017).

60.

A. C. Wendeln, K. Degenhardt, L. Kaurani, M. Gertig, T. Ulas, G. Jain, J. Wagner, L. M. Häsler, K. Wild, A.

Skodras, T. Blank, O. Staszewski, M. Datta, T. P. Centeno, V. Capece, M. R. Islam, C. Kerimoglu, M.

Staufenbiel, J. L. Schultze, M. Beyer, M. Prinz, M. Jucker, A. Fischer, J. J. Neher. Innate immune memory in

the brain shapes neurological disease hallmarks. Nature 556, 332-338 (2018).

61.

M. Kakae, J. Miyanohara, M. Morishima, K. Nagayasu, Y. Mori, H. Shirakawa, S. Kaneko. Pathophysiological

role of TRPM2 in age-related cognitive impairment in mice. Neuroscience 408, 204-213 (2019).

62.

T. R. Hammond, C. Dufort, L. Dissing-Olesen, S. Giera, A. Young, A. Wysoker, A. J. Walker, F. Gergits, M.

Segel, J. Nemesh, S. E. Marsh, A. Saunders, E. Macosko, F. Ginhoux, J. Chen, R. J. M. Franklin, X. Piao, S.

A. McCarroll, B. Stevens. Single-cell RNA sequencing of microglia throughout the mouse lifespan and in the

injured brain reveals complex cell-state changes. Immunity 50, 253-271 (2019).

63.

P. Venkat, M. Chopp, J. Chen. Models and mechanisms of vascular dementia. Exp. Neurol. 272, 97-108 (2015).

64.

M. R. Elmore, A. R. Najafi, M. A. Koike, N. N. Dagher, E. E. Spangenberg, R. A. Rice, M. Kitazawa, B.

Matusow, H. Nguyen, B. L. West, K. N. Green. Colony-stimulating factor 1 receptor signaling is necessary for

microglia viability, unmasking a microglia progenitor cell in the adult brain. Neuron 82, 380-397 (2014).

65.

G. Szalay, B. Martinecz, N. Lénárt, Z. Környei, B. Orsolits, L. Judák, E. Császár, R. Fekete, B. L. West, G.

Katona, B. Rózsa, Á. Dénes. Microglia protect against brain injury and their selective elimination dysregulates

neuronal network activity after stroke. Nat. Commun. 7, 11499 (2016).

66.

T. Temma, M. Yamazaki, J. Miyanohara, H. Shirakawa, N. Kondo, K. Koshino, S. Kaneko, H. Iida. Sequential

PET estimation of cerebral oxygen metabolism with spontaneous respiration of 15O-gas in mice with bilateral

common carotid artery stenosis. J. Cereb. Blood Flow Metab. 37, 3334-3343 (2017).

67.

M. A. Daulatzai. Cerebral hypoperfusion and glucose hypometabolism: key pathophysiological modulators

promote neurodegeneration, cognitive impairment, and Alzheimer's disease. J. Neurosci. Res. 95, 943-972

(2017).

68.

M. Dichgans, D. Leys. Vascular cognitive impairment. Circ. Res. 120, 573-591 (2017).

69.

C. C. Liu, N. Lu, Y. Cui, T. Yang, Z. Q. Zhao, W. J. Xin, X. G. Liu. Prevention of paclitaxel-induced allodynia

by minocycline: effect on loss of peripheral nerve fibers and infiltration of macrophages in rats. Mol. Pain 6,

1744-8069 (2010).

70.

C. R. Robinson, H. Zhang, P. M. Dougherty. Astrocytes, but not microglia, are activated in oxaliplatin and

52

bortezomib-induced peripheral neuropathy in the rat. Neuroscience 274, 308-317 (2014).

71.

K. Miyamoto, K. Kume, M. Ohsawa. Role of microglia in mechanical allodynia in the anterior cingulate cortex.

J. Pharmacol. Sci. 134, 158-165 (2017).

72.

Y. Song, E. Q. Wei, W. P. Zhang, L. Zhang, J. R. Liu, Z. Chen. Minocycline protects PC12 cells from ischemiclike injury and inhibits 5-lipoxygenase activation. Neuroreport 15, 2181-2184 (2004).

73.

M. Li, Z. Li, H. Ren, W. N. Jin, K. Wood, Q. Liu, K. N. Sheth, F. D. Shi. Colony stimulating factor 1 receptor

inhibition eliminates microglia and attenuates brain injury after intracerebral hemorrhage. J. Cereb. Blood

Flow Metab. 37, 2383-2395 (2017).

74.

J. Sosna, S. Philipp, R. Albay, J. M. Reyes-Ruiz, D. Baglietto-Vargas, F. M. LaFerla, C. G. Glabe. Early longterm administration of the CSF1R inhibitor PLX3397 ablates microglia and reduces accumulation of

intraneuronal amyloid, neuritic plaque deposition and pre-fibrillar oligomers in 5XFAD mouse model of

Alzheimer’s disease. Mol. Neurodegener. 13, 11 (2018).

75.

H. Janova, S. Arinrad, E. Balmuth, M. Mitjans, J. Hertel, M. Habes, R. A. Bittner, H. Pan, S. Goebbels, M.

Begemann, U. C. Gerwig, S. Langner, H. B. Werner, S. Kittel-Schneider, G. Homuth, C. Davatzikos, H. Völzke,

B. L. West, A. Reif, H. J. Grabe, S. Boretius, H. Ehrenreich, K. A. Nave. Microglia ablation alleviates myelinassociated catatonic signs in mice. J. Clin. Invest. 128, 734-745 (2018).

76.

J. C. Nissen, K. K. Thompson, B. L. West, S. E. Tsirka. Csf1R inhibition attenuates experimental autoimmune

encephalomyelitis and promotes recovery. Exp. Neurol. 307, 24-36 (2018).

77.

F. Tahmasebi, P. Pasbakhsh, K. Mortezaee, S. Madadi, S. Barati, I. R. Kashani. Effect of the CSF1R inhibitor

PLX3397 on remyelination of corpus callosum in a cuprizone‐induced demyelination mouse model. J. Cell.

Biochem. 120, 10576-10586 (2019).

78.

W. N. Jin, S. X. Y. Shi, Z. Li, M. Li, K. Wood, R. J. Gonzales, Q. Liu. Depletion of microglia exacerbates

postischemic inflammation and brain injury. J. Cereb. Blood Flow Metab. 37, 2224-2236 (2017).

79.

T. Jiang, L. Zhang, X. Pan, H. Zheng, X. Chen, L. Li, J. Luo, X. Hu. Physical exercise improves cognitive

function together with microglia phenotype modulation and remyelination in chronic cerebral hypoperfusion.

Front. Cell Neurosci. 11, 404 (2017).

80.

M. V. Sofroniew. Astrocyte barriers to neurotoxic inflammation. Nat. Rev. Neurosci. 16, 249-263 (2015).

81.

M. V. Sofroniew. Multiple roles for astrocytes as effectors of cytokines and inflammatory mediators.

Neuroscientist 20, 160-172 (2014).

82.

G. A. Rosenberg, A. Wallin, J. M. Wardlaw, H. S. Markus, J. Montaner, L. Wolfson, C. Iadecola, B. V. Zlokovic,

A. Joutel, M. Dichgans, M. Duering, R. Schmidt, A. D. Korczyn, L. T. Grinberg, H. C. Chui, V. Hachinski.

Consensus statement for diagnosis of subcortical small vessel disease. J. Cereb. Blood Flow Metab. 36, 6-25

(2016).

83.

Y. Ma, P. J. Tully, A. Hofman, C. Tzourio. Blood pressure variability and dementia: a state-of-the-art review.

Am. J. Hypertens. 33, 1059-1066 (2020).

84.

K. Kisler, A. R. Nelson, A. Montagne, B. V. Zlokovic. Cerebral blood flow regulation and neurovascular

dysfunction in Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurosci. 18, 419-434 (2017).

85.

C. Iadecola. The pathobiology of vascular dementia. Neuron 80, 844-866 (2013).

53

86.

C. Iadecola. The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and

disease. Neuron 96, 17-42 (2017).

87.

J. Attems, K. A. Jellinger. The overlap between vascular disease and Alzheimer’s disease-lessons from

pathology. BMC Med. 12, 206 (2014).

88.

K. Koizumi, Y. Hattori, S. J. Ahn, I. Buendia, A. Ciacciarelli, K. Uekawa, G. Wang, A. Hiller, L. Zhao, H. U.

Voss, S. M. Paul, C. Schaffer, L. Park, C. Iadecola. Apoε4 disrupts neurovascular regulation and undermines

white matter integrity and cognitive function. Nat. Commun. 9, 3816 (2018).

89.

R. Sakaguchi, Y. Mori. Transient receptor potential (TRP) channels: Biosensors for redox environmental

stimuli and cellular status. Free. Radic. Biol. Med. 146, 36-44 (2020).

90.

N. Takahashi, T. Kuwaki, S. Kiyonaka, T. Numata, D. Kozai, Y. Mizuno, S. Yamamoto, S. Naito, E. Knevels,

P. Carmeliet, T. Oga, S. Kaneko, S. Suga, T. Nokami, J. Yoshida, Y. Mori. TRPA1 underlies a sensing

mechanism for O2. Nat. Chem. Biol. 7, 701-711 (2011).

91.

S. Oyama, K. Dogishi, M. Kodera, M. Kakae, K. Nagayasu, H. Shirakawa, T. Nakagawa, S. Kaneko.

Pathophysiological role of transient receptor potential ankyrin 1 in a mouse long-lasting cystitis model induced

by an intravesical injection of hydrogen peroxide. Front. Physiol. 8, 877 (2017).

92.

M. Tsutsui, R. Hirase, S. Miyamura, K. Nagayasu, T. Nakagawa, Y. Mori, H. Shirakawa, S. Kaneko. TRPM2

exacerbates central nervous system inflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis by

increasing production of CXCL2 chemokines. J. Neurosci. 38, 8484-8495 (2019).

93.

G. M. Story, A. M. Peier, A. J. Reeve, S. R. Eid, J. Mosbacher, T. R. Hricik, T. J. Earley, A. C. Hergarden, D.

A. Andersson, S. W. Hwang, P. McIntyre, T. Jegla, S. Bevan, A. Patapoutian. ANKTM1, a TRP-like channel

expressed in nociceptive neurons, is activated by cold temperatures. Cell 112, 819-829 (2003).

94.

D. M. Bautista, M. Pellegrino, M. Tsunozaki. TRPA1: A gatekeeper for inflammation. Annu. Rev. Physiol. 75,

181-200 (2013).

95.

E. Shigetomi, X. Tong, K. Y. Kwan, D. P. Corey, B. S. Khakh. TRPA1 channels regulate astrocyte resting

calcium and inhibitory synapse efficacy through GAT-3. Nat. Neurosci. 15, 70-80 (2011).

96.

E. Shigetomi, O. Jackson-Weaver, R. T. Huckstepp, T. J. O'Dell, B. S. Khakh. TRPA1 channels are regulators

of astrocyte basal calcium levels and long-term potentiation via constitutive D-serine release. J. Neurosci. 33,

10143-10153 (2013).

97.

S. J. Oh, J. M. Lee, H. B. Kim, J. Lee, S. Han, J. Y. Bae, G. S. Hong, W. Koh, J. Kwon, E. S. Hwang, D. H.

Woo, I. Youn, I. J. Cho, Y. C. Bae, S. Lee, J. W. Shim, J. H. Park, C. J. Lee. Ultrasonic neuromodulation via

astrocytic TRPA1. Curr. Biol. 29, 3386-3401 (2019).

98.

S. Earley, A. L. Gonzales, R. Crnich. Endothelium-dependent cerebral artery dilation mediated by TRPA1 and

Ca2+-Activated K+ channels. Circ. Res. 104, 987-994 (2009).

99.

N. B. Hamilton, K. Kolodziejczyk, E. Kougioumtzidou, D. Attwell. Proton-gated Ca2+-permeable TRP

channels damage myelin in conditions mimicking ischaemia. Nature 529, 523-527 (2016).

100. P. W. Pires, S. Earley. Neuroprotective effects of TRPA1 channels in the cerebral endothelium following

ischemic stroke. eLife 7, e35316 (2018).

101. K. I. Lee, H. T. Lee, H. C. Lin, H. J. Tsay, F. C. Tsai, S. K. Shyue, T. S. Lee. Role of transient receptor potential

54

ankyrin 1 channels in Alzheimer’s disease. J. Neuroinflammation 13, 92 (2016).

102. A. Paumier, S. Boisseau, M. Jacquier-Sarlin, K. Pernet-Gallay, A. Buisson, M. Albrieux. Astrocyte–neuron

interplay is critical for Alzheimer's disease pathogenesis and is rescued by TRPA1 channel blockade. Brain

145, 388-405 (2022).

103. M. Kakae, S. Tobori, M. Morishima, K. Nagayasu, H. Shirakawa, S. Kaneko. Depletion of microglia

ameliorates white matter injury and cognitive impairment in a mouse chronic cerebral hypoperfusion model.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 514, 1040-1044 (2019).

104. N. Miyamoto, T. Maki, L. D. Pham, K. Hayakawa, J. H. Seo, E. T. Mandeville, J. B. Mandeville, K. W. Kim,

E. H. Lo, K. Arai. Oxidative stress interferes with white matter renewal after prolonged cerebral hypoperfusion

in mice. Stroke 44, 3516-3521 (2013).

105. R. Srinivasan, T. Y. Lu, H. Chai, J. Xu, B. S. Huang, P. Golshani, G. Coppola, B. S. Khakh. New transgenic

mouse lines for selectively targeting astrocytes and studying calcium signals in astrocyte processes in situ and

in vivo. Neuron 92, 1181-1195 (2016).

106. Y. Y. Kisanuki, R. E. Hammer, J. Miyazaki, S. C. Williams, J. A. Richardson, M. Yanagisawa. Tie2-Cre

transgenic mice: a new model for endothelial cell-lineage analysis in vivo. Dev. Biol. 230, 230-242 (2001).

107. H. Nakajima, S. Fujita, M. Kakae, K. Nagayasu, M. Oh-Hora, H. Shirakawa, S. Kaneko. Orai2 channel

regulates prostaglandin E2 production in TNFα/IL1α-stimulated astrocytes. Glia 70, 1666-1680 (2022).

108. N. Miyamoto, T. Maki, A. Shindo, A. C. Liang, M. Maeda, N. Egawa, K. Itoh, E. K. Lo, J. Lok, M. Ihara, K.

Arai. Astrocytes promote oligodendrogenesis after white matter damage via brain-derived neurotrophic factor.

J. Neurosci. 35, 14002-14008 (2015).

109. D. Kim, B. Langmead, S. L. Salzberg. HISAT: a fast spliced aligner with low memory requirements. Nat.

Methods 12, 357-360 (2015).

110. Y. Liao, G. K. Smyth, W. Shi. featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence

reads to genomic features. Bioinformatics 30, 923-930 (2014).

111. M. D. Robinson, D. J. McCarthy, G. K. Smyth. edgeR: a Bioconductor package for differential expression

analysis of digital gene expression data. Bioinformatics 26, 139-140 (2010).

112. S. A. Liddelow, K. A. Guttenplan, L. E. Clarke, F. C. Bennett, C. J. Bohlen, L. Schirmer, M. L. Bennett, A. E.

Münch, W. S. Chung, T. C. Peterson, D. K. Wilton, A. Frouin, B. A. Napier, N. Panicker, M. Kumar, M. S.

Buckwalter, D. H. Rowitch, V. L. Dawson, T. M. Dawson, B. Stevens, B. A. Barres. Neurotoxic reactive

astrocytes are induced by activated microglia. Nature 541, 481-487 (2017).

113. D. Binns, E. Dimmer, R. Huntley, D. Barrell, C. O'Donovan, R. Apweiler. QuickGO: a web-based tool for

Gene Ontology searching. Bioinformatics 25, 3045-3046 (2009).

114. S. Heinz, C. Benner, N. Spann, E. Bertolino, Y. C. Lin, P. Laslo, J. X. Cheng, C. Murre, H. Singh, C. K. Glass.

Simple combinations of lineage-determining transcription factors prime cis-regulatory elements required for

macrophage and B cell identities. Mol. Cell 38, 576-589 (2010).

115. T. Ishibashi, K. A. Dakin, B. Stevens, P. R. Lee, S. V. Kozlov, C. L. Stewart, R. D. Fields. Astrocytes promote

myelination in response to electrical impulses. Neuron 49, 823-832 (2006).

116. B. Emery, H. S. Cate, M. Marriott, T. Merson, M. D. Binder, C. Snell, P. Y. Soo, S. Murray, B. Croker, J. G.

55

Zhang, W. S. Alexander, H. Cooper, H. Butzkueven, T. J. Kilpatrick. Suppressor of cytokine signaling 3 limits

protection of leukemia inhibitory factor receptor signaling against central demyelination. Proc. Natl. Acad.

Sci. U.S.A. 103, 7859-7864 (2006).

117. J. Lin, Y. Niimi, M. G. Clausi, H. D. Kanal, S. W. Levison. Neuroregenerative and protective functions of

Leukemia Inhibitory Factor in perinatal hypoxic-ischemic brain injury. Exp. Neurol. 330, 113324 (2020).

118. S. Moidunny, J. Vinet, E. Wesseling, J. Bijzet, C. H. Shieh, S. C. van Ijzendoorn, P. Bezzi, H. W. Boddeke, K.

Biber. Adenosine A2B receptor-mediated leukemia inhibitory factor release from astrocytes protects cortical

neurons against excitotoxicity. J. Neuroinflammation 9, 198 (2012).

119. S. Pöyhönen, S. Er, A. Domanskyi, M. Airavaara. Effects of neurotrophic factors in glial cells in the central

nervous system: expression and properties in neurodegeneration and injury. Front. Physiol. 10, 486 (2019).

120. S. Rose-John. Interleukin-6 family cytokines. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10, a028415 (2018).

121. C. Guo, J. Dong, Y. Ma, S. Zhou, W. Zeng, G. Liu, C. Zhang. LIF and bFGF enhanced chicken primordial

follicle activation by Wnt/β-catenin pathway. Theriogenology 176, 1-11 (2021).

122. Y. Iturria-Medina, R. C. Sotero, P. J. Toussaint, J. M. Mateos-Pérez, A. C. Evans. Early role of vascular

dysregulation on late-onset Alzheimer’s disease based on multifactorial data-driven analysis. Nat. Commun.

7, 11934 (2016).

123. Y. Deschaintre, F. Richard, D. Leys, F. Pasquier. Treatment of vascular risk factors is associated with slower

decline in Alzheimer disease. Neurology 73, 674-680 (2009).

124. M. Gardarsdottir, S. Sigurdsson, T. Aspelund, H. Rokita, L. J. Launer, V. Gudnason, D. O. Arnar. Atrial

fibrillation is associated with decreased total cerebral blood flow and brain perfusion. Europace 20, 1252-1258

(2018).

125. N. Kato, K. Muraga, Y. Hirata, A. Shindo, K. Matsuura, Y. Ii, M. Shiga, K. Tabei, M. Satoh, S. Fujita, T.

Fukuma, Y. Kagawa, E. Fujii, M. Umino, M. Maeda, H. Sakuma, M. Ito, H. Tomimoto. Brain magnetic

resonance imaging and cognitive alterations after ablation in patients with atrial fibrillation. Sci. Rep. 11, 18995

(2021).

126. T. Miyake, S. Nakamura, M. Zhao, K. So, K. Inoue, T. Numata, N. Takahashi, H. Shirakawa, Y. Mori, T.

Nakagawa, S. Kaneko. Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced

sensitization to ROS. Nat. Commun. 7, 12840 (2016).

127. K. So, Y. Tei, M. Zhao, T. Miyake, H. Hiyama, H. Shirakawa, S. Imai, Y. Mori, T. Nakagawa, K. Matsubara,

S. Kaneko. Hypoxia-induced sensitisation of TRPA1 in painful dysesthesia evoked by transient hindlimb

ischemia/reperfusion in mice. Sci. Rep. 6, 23261 (2016).

128. Y. Sawada, H. Hosokawa, K. Matsumura, S. Kobayashi. Activation of transient receptor potential ankyrin 1

by hydrogen peroxide. Eur. J. Neurosci. 27, 1131-1142 (2008).

129. N. Takahashi, H. Y. Chen, I. S. Harris, D. G. Stover, L. M. Selfors, R. T. Bronson, T. Deraedt, K. Cichowski,

A. L. Welm ...

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る