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口腔扁平上皮癌におけるprotease-activated receptor 1の発現と機能に関する研究 : ΔNp63を介した上皮間葉転換との関連

服部, 多市 HATTORI, Taichi ハットリ, タイチ 九州大学

2020.09.25

概要

近年、癌の浸潤・転移に上皮-間葉転換（epithelial-mesenchymal transition: EMT）が深く関与することが明らかとなってきた。これまでに我々は、口腔扁平上皮癌（oral squamous cell carcinoma: OSCC）の浸潤先端部でΔ Np63 の発現が減弱することにより EMT が誘導されることを報告した。またその際に、浸潤先端部の癌細胞で thrombin 受容体であるprotease-activated receptor（PAR）1 が強く発現していることを見出した。さらに、OSCC細胞でΔNp63 をノックダウンすると、PAR1 の発現が増強していたことから、癌細胞でのEMT 誘導にPAR1 シグナルが関与していることが示唆された。しかしながら、EMT における PAR1 の役割やΔNp63 との関わりについての詳細は不明であった。そこで本研究では、OSCC 生検標本における PAR1 の局在を検索し、その発現様式と臨床病理学的所見や予後との関連を明らかにするとともに、ΔNp63 を介したEMT におけるPAR1 の機能について解析を行った。

1. OSCC 生検標本におけるPAR1 の免疫組織化学的検討
OSCC 生検標本 116 例における PAR1 の発現を免疫組織化学的に検索した。まず腫瘍細胞に着目してPAR1 の発現を観察すると、発現が全く認められない症例から、ほとんどすべての細胞で発現しているものまで様々であった。また、一部の症例では癌胞巣を取り囲む間質細胞にもPAR1 の発現を認めた。これらのPAR1 の発現様式から全症例を、Group A: 腫瘍細胞および間質細胞がともに陰性、Group B: 腫瘍細胞が陰性かつ間質細胞が陽性、Group C: 腫瘍細胞および間質細胞がともに陽性の3 群に分類した。そこで、PAR1 の発現様式と臨床病理学的所見との関連について検討したところ、Group C は、Group A およびB と比較して組織学的悪性度の高い症例が多く、頸部リンパ節転移の発生頻度が有意に高かった。また、頸部リンパ節転移の発生要因となり得る因子についてロジスティック回帰分析による多変量解析を行ったところ、PAR1 の発現様式にのみ統計学的有意差を認め、Group C ではGroup A と比較して頸部リンパ節転移の発生リスクが有意に高かった。疾患特異的累積5 年生存率はGroup A が97.8%、Group Bが93.3%、Group C が79.8%であった。さらに、浸潤先端部の腫瘍細胞におけるthrombin とΔNp63 の発現を検索したところ、Group A ではthrombin の発現は認められなかったが、ΔNp63 は強く発現していた。一方、Group C では thrombin の発現は強かったものの、ΔNp63 の発現強度は逆に減弱しており、PAR1 の発現はΔNp63 の発現と逆相関していた。

2. OSCC 細胞株におけるPAR1 の発現と機能に関する研究
本研究では、5 種類のOSCC 細胞株（低転移株: HSC-2、HSC-3、SQUU-A、SAS、高転移株: SQUU-B）とヒト正常角化上皮細胞株（HaCaT）を用いた。また、SQUU-B 細胞にΔNp63βを過剰発現させたSQUU-BO 細胞とempty vector を導入した SQUU-BC 細胞も使用した。まずΔNp63、PAR1 および thrombin の発現を RT-PCR 法にて検索したところ、 SQUU-B 細胞ではΔNp63 の発現は低く、PAR1 とthrombin の発現は高かった。一方、低転移株とSQUU-BO 細胞ではΔ Np63 の発現は高いもののPAR1 とthrombin の発現は低かった。そこで、SQUU-A 細胞を用いてΔNp63 をノックダウンすると、PAR1 とthrombin の発現が増強した。さらに、SQUU-B 細胞で PAR1 をノックダウンしたところ、上皮系マーカーであるE-cadherin、cytokeratin（CK）5、CK14 の発現量増加、間葉系マーカー（vimentin、N-cadherin、 fibronectin）およびEMT 関連因子（ZEB1、ZEB2、snail、slug、twist）の発現量減少を認め、遊走能と浸潤能が著明に抑制された。

以上の結果から、ΔNp63 の発現減弱により、PAR1 シグナルが活性化することで EMT が誘導され、OSCC の運動能が亢進するものと考えられた。

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