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社会的敗北ストレスによる行動変化における温度受容体TRPV4の関与

星, 雄高 東京大学 DOI:10.15083/0002005184

2022.06.22

概要

【序論】
我々は社会で生きていく上で様々なストレスを受ける。そして、このようなストレスへの曝露と過度な応答はうつ病や不安障害などの精神疾患を引き起こすことが知られている。しかしその発症メカニズムは未解明であり、正常な状態への回復の方法も確立されていない。私は発症メカニズムの一つとして、ストレスによって生じる発熱に着目した。これまで、温度変化により神経細胞の活動が変化することや、発熱によりグリオーシスが増加することなどが報告されている。それにも関わらず、ストレスによる脳内温度の変化が神経回路や行動へ与える影響を検証した知見は存在しない。本研究では社会的敗北ストレスモデルマウスを用い、ストレスによる脳内温度変化とそれによる神経回路や行動への影響、およびその分子メカニズムの解明を試みた。

【結果・考察】
1.社会的敗北ストレス(SDS)によるうつ様行動は温度受容体TRPV4を介して生じる
社会や環境から受けるストレスがうつ病の原因となることは広く知られている。本研究では、うつ病に近い動物モデルである社会的敗北ストレス(Social defeat stress, SDS)モデルマウスを用い、体温変化と行動変化を介在する分子メカニズムに迫った。まず、うつ様行動の指標として尾懸垂試験における無動時間をSDS処置後に比較したところ、SDSを与えたマウスではこの時間が有意に増加し、うつ状態となっていることが示された(図1A)。このうつ様行動がマウスの体温変化と相関しているかを確認するため、SDS処置後に深部体温を測定したところ、SDSにより深部体温が上昇していた(図1B)。さらに、微小温度プローブを用いて深部体温と脳内温度を同時に記録したところ、深部体温の上昇に伴って脳内温度が上昇した。これらの結果から、SDSにより、うつ様行動と共に脳内温度の上昇が生じることが示唆された。

以上のようなSDSによる温度変化と行動変化とを介在する因子として、温度受容体の一つであるTRPV4(Transient Receptor Potential Vanilloid4)に着目した。TRPV4は脳内に多く発現することに加えその活性化温度が体温付近であることから、SDSによる温度変化と行動変化に関わる可能性が高いと考えられる。そこでTRPV4をノックアウト(TRPV4KO)したマウスにSDSを与え、野生型マウスと行動を比較した。その結果、TRPV4KOマウスではSDSによる深部体温の上昇が野生型マウスと同様に生じる一方で、うつ様行動は観察されなかった(図1A,B)。これらの結果は、SDSによる脳内温度上昇に続くTRPV4の活性化がうつ様行動を引き起こすことを示唆する。

2.TRPV4は海馬歯状回の神経幹細胞に多く発現し、SDSによる成体神経新生の減少に必要である
次に、TRPV4の活性化がうつ様行動を引き起こすメカニズムを検証した。免疫組織化学染色によりTRPV4タンパク質の脳内発現を観察したところ、ストレス応答に関わることが知られている海馬歯状回の神経幹細胞(Nestin陽性細胞)にTRPV4が多く発現することを見出した(図2A)。これまで、神経幹細胞による成体神経新生がうつ状態では減少していることや、成体神経新生を促進することで抗うつ様行動が表れることなどが報告されている。そこで、SDSによる成体神経新生の変化にTRPV4が関与するかを検証した。新生細胞をEdU(5-ethynyl-2'-deoxyuridine)により標識しSDSによるEdU陽性細胞数の変化を比較したところ、これらの80%以上が神経細胞マーカーであるProx1を発現しており、さらにSDSによりEdU陽性細胞数が減少していた(図3A,B)。一方で、TRPV4KOマウスで同様の検討を行ったところSDSによるEdU陽性細胞数の減少が抑制された(図3A,B)。以上の結果から、成体神経新生の減少がうつ様行動を生じるという先行研究の結果と合わせ、神経幹細胞のTRPV4が活性化し成体神経新生が減少することで行動変化が生じることが示唆された。

3.TRPV4の活性化は海馬の炎症性サイトカインの増加やマイクログリアの活性化を引き起こす
次に、TRPV4の活性化により成体神経新生が抑制される分子メカニズムを検証した。SDSにより成体神経新生が抑制されるメカニズムの一つとして、脳内の炎症性応答に着目した。そこでマウス海馬からサイトカイン・ケモカインをELISA法で検出し、野生型マウスとTRPV4KOマウスでSDSによる発現量の変化を比較したところ、SDSによる炎症性サイトカインの増加がTRPV4KOマウスでは抑制されていた(図4A)。この炎症性応答を担う細胞として脳内免疫細胞であるマイクログリアに着目し、海馬歯状回におけるマイクログリアの活性化状態を比較したところ、SDSによる活性化がTRPV4KOマウスでは抑制されていた(図4B)。これらの結果から、TRPV4の活性化により脳内の炎症性応答が促進されること、また、マイクログリアが活性化することが示唆された。

さらに、神経幹細胞特異的に蛍光タンパク質td Tomatoを発現するNestin-CreERT2:Rosa-LSLtdTomato(Nes-td Tomato)マウスを作製し、神経幹細胞とマイクログリアとの相互作用を観察した。その結果、SDSにより神経幹細胞の数が減少し、マイクログリアに貪食される神経幹細胞が増加する傾向がみられた。以上の結果から、SDSによるTRPV4の活性化はマイクログリアによる神経幹細胞の貪食を促進することが示唆された。

4.SDSによる成体神経新生の抑制と行動変化にはマイクログリアが必要である
成体神経新生が減少するメカニズムとして、SDSによる神経幹細胞の活動変化により細胞死が生じマイクログリアがそれを貪食する、あるいは活動の変化にマイクログリアが応答し細胞死を誘導するという二つのメカニズムが考えられる。そこで成体神経新生の減少におけるマイクログリアの必要性を検証するため、CSF1R阻害薬であるPLX3397を処置しマイクログリアを除去したマウスにおいてSDSによる新生細胞数や行動の変化を比較した。その結果、SDSによる成体神経新生の減少がマイクログリアを除去したマウスでは抑制された(図5A,B)。また、SDSによる行動変化に関しても、マイクログリアの除去により抑制されていた。これらの結果から、SDSによる成体神経新生の抑制と行動変がマイクログリアにより生じることが示唆された。

【考察・展望】
本研究から、SDSによりTRPV4が活性化し行動変化を生じること、また、そのメカニズムの一つとしてマイクログリアを介した成体神経新生の抑制が示唆された。うつ病を始めとする精神疾患のメカニズム解明は、神経科学における大きな課題の一つである。当分野の研究はこれまで一定の成果を挙げているものの、細胞レベルでの十分な理解が進んでいない。本研究は温度シグナルとその受容体を標的とした中枢神経系疾患の治療の可能性を見出すだけでなく、神経細胞とグリア細胞との相互作用を介した発症メカニズムを明らかにすることで、病態の理解に根ざした治療に貢献すると期待される。

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