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心房細動患者の血栓塞栓症における左心耳血流動態および左心耳切除の臨床的検討

井上, 堯文 東京大学 DOI:10.15083/0002002467

2021.10.15

概要

【背景】
　心房細動は有病率の高い不整脈で、心臓弁膜症などの器質的疾患が無くとも発症する可能性があり、また年齢とともに罹患率は上昇する。本邦でも2005年の段階で有病率0.56%と推計され、2050年には1.09%まで上昇すると予想されており、今後ますますの増加が見込まれている。心房細動は心原性の血栓塞栓症の合併を引き起こし、特に心原性脳梗塞は重症化の危険が大きく、その予防法について研究する意義は大きい。その一方で、心房細動による血栓塞栓症予防へのリスク評価、治療については様々なアプローチが試みられているものの決定的なものは無く、次に述べるような従来の古典的な手法がgolden standardとして現在も行われている。リスク評価についてはCHADS2スコアという臨床評価のみでなされ、ガイドライン上も本スコアのみで治療開始が考慮される。治療については抗凝固薬内服のみが標準である。これらの評価法、治療法はどちらも、簡便性、有効性および安全性のいずれの面においても十分実用に耐える水準にあり、それゆえ新規手法に代替されずにいるが、問題がないわけではない。CHADS2スコアについては、血流動態への評価ができないという問題がある。血栓の発生には、Virchowの三徴として知られる、血管壁、血流、血液、の三因子が関わってくるが、CHADS2スコアの評価においてはこのうち血管壁の因子にのみ大きく焦点があてられており、血流因子への評価はなされていない。心房細動患者における血栓はその9割以上が左房の一部に過ぎない左心耳にて発生している。心房細動時は有効な心房収縮が生じず、解剖学的な盲端となる左心耳で血流のうっ滞が生じるため、前述の三要素のうちの血流動態において血栓生成の高リスクとなるためである。左心耳はその形態において個人差が大きい上、同じような形態、サイズであっても血流動態はさらなるバリエーションがある。CHADS2スコアのみでは、左心耳に対する評価は不可能である。抗凝固療法については、出血性合併症と至適用量の個人差という問題がある。抗凝固のターゲットは、左心房、特に左心耳となるが、抗凝固薬内服という治療の性質上、その他の非ターゲット部位の易出血性も助長し、全身の出血リスクは避けられず一定の頻度（およそ1%/年）で出血性合併症が生じてしまう。また、用量についても個人ごとで血栓発生リスクが異なるため、抗凝固薬を内服していても血栓塞栓症を生じてしまうこともある。
　これら現行の標準治療への課題を解決するために種々の先行研究がなされてきた。しかし、有意な結果を示す研究も出てきているにも関わらず、臨床での治療方針を策定する上で参考とされる実用的な研究はいまだ無いのが現状である。その理由としてもっとも大きいのは、評価方法が煩雑すぎて日常診療に耐えないためである。本研究１においてはその改善を目的として、心臓CTを用いた評価で、検者間の技量による差異を最小化した上で迅速かつ簡便に判定可能な左心耳評価法を提案した。
　血栓予防治療としての左心耳閉鎖を施行することそのものは、以前より先行研究がなされてきたが、いずれも侵襲度や閉鎖の確実性などで一長一短があり、決定的なものはない。また、抗凝固療法と比して明らかな優位性を示した手技もないため、現行で施行しうる左心耳への介入は、あくまで抗凝固療法の補助的な位置づけである。そこで本研究２においては新しい左心耳閉鎖の方法について提案し、その有効性と安全性について論じた。
　本研究は、左心耳の評価とそれに基づく適切な治療について考察することで、心房細動患者の血栓予防に関する診療が発展する契機となることを目的として行われた。

【方法】
　研究1-1においては、心臓CTによる左心耳血流と血栓塞栓症の発生についての検討を行った。心臓手術前の予定心臓CTを施行された心房細動合併の連続147人を対象とし撮影時を基準とした横断研究を行った。撮影時の患者背景および脳梗塞既往の有無をカルテにて追跡した。各患者のCHADS2スコアおよびその修正スコアであるCHA2DS2-VAScスコアは、脳卒中/TIAイベントの最後の発生前に評価した。心電図同期心臓CTの左心耳を造影早期相と後期相で評価し、早期相において左心耳への造影遅延パターンを3通りに分類した。左心耳の先端への造影が遅延し造影不良領域と造影域の境界がaxial画像で明瞭な直線を呈するものをPoor Enhancement群、造影域のむらがなく早期相と後期相で造影範囲が一致するものをGood Enhancement群、いずれにもあてはまらないものをIntermediate Enhancement群、と定義した。遅延の程度により各群に分けることで、それぞれの患者背景および脳梗塞既往について比較検討を行った。
　研究1-2においては、研究1-1の患者群におけるCTデータを対象とし、そのうちで0.1mm幅のthin sliceデータを有する45例を抽出したものを解析した。1-1のパターン分類における定性的なカテゴライズへの恣意性を低減するため、左心耳内腔における各ボクセルのCT値のヒストグラム化を行い、波形パターンによる分類を行った。二峰性のヒストグラムをPoor Enhancement群、一峰性をGood Enhancement群として分類した。これにより研究1-1においてIntermediate Enhancementとされていた群をGoodまたはPoorいずれかに再分類した。定性的評価とヒストグラムパターンの一致率を検討した。CTの3D再構成およびヒストグラム作成には一般的な画像処理ソフトであるVINCENTを用いた。さらに、本手法においては左心耳内腔を一般の画像処理ソフト上で手動にて定義せざるを得ないため、その行程を自動化するアプリケーションを作成した。左心耳周囲の冠動脈、肺静脈などのノイズを除去した後に、自動で内腔のCT値ヒストグラムを作成可能とした。
　研究2においては、左心耳切除による血栓塞栓症予防の有効性と安全性について検討を行った。連続87名の血栓生成高リスク、または出血高リスクの患者に対し、胸腔鏡下左心耳切除を施行した。その他の術式を併施したものは除外しており、本研究は左心耳切除のみを施行した群について解析した。右側臥位、全身麻酔下分離肺換気で、4ポートにより胸腔鏡下に左心耳を切除し、全例手術室にて抜管した。術前のCHADS2スコアを含めた臨床背景、および術前抗凝固療法開始からの脳梗塞発生頻度について確認し、術後は血栓塞栓症イベント発生の有無について追跡を行った。また、周術期の合併症、出血量、在院日数を検討し、また術前後での心機能について評価を行った。

【結果】
　研究1-1の結果：147人の持続性心房細動患者（年齢69±9歳、男性82％、CHADS2スコア2以上は42%, CHA2DS2-VAScスコア2以上は79%）のCTスキャンのうち、72人の患者（49％）がPoor Enhancementの左心耳造影パターンを有し、33人（22％）はIntermediate Enhancementパターンを、42人（29％）はGood Enhancementパターンを示した。147人の患者のうち、58人（39％）が脳卒中または一過性虚血発作（TIA）の病歴を有していた。各パターンに関連する脳卒中歴の有病率は、それぞれ58％、27％、および16％であった（P<0.0001）。多変量ロジスティックモデルを用いてCHADS2またはCHA2DS2-VAScスコアおよび左室駆出率をコントロール後も、Poor Enhancementパターンは、他の2パターンよりも脳卒中既往と関連する可能性が有意に高いことが判明した（オッズ比5.3; 95％信頼区間、2.5-11.1; p<0.0001）
研究1-2の結果：
　画像処理可能な画像が得られた連続45例について、検討を行った。目視による定性的評価ではPoor、Intermediate、Good Enhancementパターンはそれぞれ16, 16, 13例であった。画像処理ソフトを用いたヒストグラムによる定量的解析では、高リスク群については目視の評価とすべて一致した。Good Enhancement群13例のうち1例はヒストグラムによりPoor Enhancementと判定された。目視によるIntermediate Enhancement群16例のうち、ソフトによる評価ではGood6例、Poor7例、分類不能3例となった。すなわち、目視のGood/Poor enhancement分類との一致率は97%であり、ソフトによるGood/Poor enhancement分類可能率は総計で93%であった。
　Thin slice画像が得られた連続23例を自動化アプリケーションを用いて解析し、21例で一般ソフトを用いた解析結果と一致した（一致率91%)。
研究2の結果：
　男性68名女性19名（平均年齢68±9歳）で心房細動罹患期間は平均4.2（0.7-6.6）年、左房径は平均43±5mmであった。29人（33％）の患者は心原性血栓塞栓症の病歴を有していた。84名の患者は術前の抗凝固剤を処方されており、平均CHA2DS2-VAScスコアは2.9±1.6であった。手術中出血平均量はごく少量（<10ml）で、1例で胸膜癒着のため左小開胸を行った。平均手術時間は41±14分、術後平均在院日数は3.8±1.8日であった。全患者で重大な合併症は生じず術前と同等の日常生活動作レベルに復して軽快退院した。術後平均フォローアップ期間2.7年の間に全例で血栓塞栓症を生じなかった。

【結語】
　本研究1では、心臓CTの左心耳への造影遅延と血栓塞栓症リスクとの相関が示された。また、汎用性のあるCTという検査法であり、さらにその評価においても客観性が比較的担保された自動化アプリケーションによる左心耳の血栓リスク評価を行うことで、今後標準的な検査法となりうる可能性が示唆された。研究2では、研究1の結果で示されたような高リスクの左心耳に対する血栓予防治療として、左心耳切除の有効性と安全性が示唆された。特に、現行の標準療法である抗凝固療法を施行しているにも関わらず心原性脳梗塞、血栓塞栓症を生じてしまうような高リスクの患者群に対して、非常に高い血栓予防効果を認めている。
　これらの研究結果が、現行の「臨床評価のみで適応を決定し、血栓予防法は抗凝固療法のみ」という治療から、「臨床評価と左心耳評価の両面からリスクを総合的に推定し、それに基づいて抗凝固療法か左心耳閉鎖を選択する」という治療へと進む足がかりとなることを期待したい。

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