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生物活性を有する環状天然有機化合物の合成研究

毛利 朋世 東北大学

2021.03.25

概要

「農芸化学」とは、『「化学と生物」に関連したことがらを基礎から応用まで幅広く研究する学問分野』と定義される1)。筆者はこの領域において有機合成・天然物合成化学を専攻する意義は、興味深く有用な生物活性を持つ天然有機化合物の量的供給を行い、生物学的応用研究に貢献することにあると考える。近年の有機化学および天然物合成では、しばしば用いる反応の斬新さや化合物の構造の大きさ・複雑さに重きが置かれ、合成難易度の高い標的化合物を作ることそのものが目的とされる傾向がある。一方、天然物を全合成する過程で得られる知見は構造活性相関研究を可能にし、各生物活性に対応するプローブ調製を介した標的タンパク質の同定への展開が期待されるなど、その有用性は枚挙に暇がない2)。

　一例としてしばしば取り上げられるのがFK506(tacrolimus)の発見とその結合タンパク質FKBPの同定である。FK506は1987年に筑波山麓の土壌菌であるStreptomyces tsukubaensis no. 9993株の培養液から単離・構造決定されたマクロライドであり、免疫抑制剤として働くことが知られている(Figure1)3)。Schreiberらは有機合成化学的手法を巧みに利用し、FK506の全合成を達成した4)。しかし彼らはそれだけに留まらず、合成研究から得られた知見をプローブ開発に活かすことでその標的タンパク質を同定し5)、さらにはFK506-FKBP複合体がcalcineurinを阻害し、免疫抑制を引き起こすことを解明した5b)。この一連の研究成果は、後にケミカルバイオロジーという研究領域が発展するきっかけとなったとして一層注目を浴びることになる2a)。

　筆者はこのように、合成した化合物をツールとして利用することで様々な生命現象を解明し、それを人類の生活に役立てることが農学・農芸化学領域における天然物合成の重要な役割であると考えるが、ここまでを実現するためには狙った分子を迅速に作り上げるための効率的な合成経路の開拓と合成手法の習得が不可欠である。以上より筆者は魅力的な生物活性を示す環状天然有機化合物に着目し、合成品を駆使した詳細な生物学的研究への展開を実現すべく、それらの効率的かつ画期的な合成手法の確立を目的に研究を行った。

　本博士論文では、第一章でオキシリピン由来の14員環マクロライドであり、細胞毒性および抗菌・抗真菌活性を有するsacrolide Aの全合成について、第二章で生物活性ジヒドロ-β-アガロフラン天然物であるcelafolin B類の系統的な全合成について、第三章ではより高度な合成戦略を要するnonthmicinの、その標的タンパク質の同定などケミカルバイオロジー研究への展開を意図した合成研究について、詳細を述べることにする。

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参考文献

緒論

1) 公益社団法人日本農芸化学会:農芸化学とは？https://www.jsbba.or.jp/nougei/nougei_name.html.

2) (a)日本化学会編.[CSJカレントレビュー19]生物活性分子のケミカルバイオロジー:標的同定と作用機構.化学同人(2014)(b)日本化学会編.[CSJカレントレビュー27]天然有機化合物の全合成―独創的なものづくりの反応と戦略.化学同人(2018)(c)海老塚豊,森田博史,阿部郁朗編.パートナー天然物化学改訂第3版.南江堂(2016)

3) Tanaka, H.; Kuroda, A.; Marusawa, H.; Hatanaka, H.; Kino, T.; Goto, T.; Hashimoto, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5031. (b) Kino, T.; Hatanaka, H.; Hashimoto, M.; Nishiyama, M.; Goto, T.; Okuhara, M.; Kohsaka, M.; Aoki, H.; Imanaka, H. J. Antibiot. 1987, 40, 1249.

4) (a) Nakatsuka, M.; Ragan, J. A.; Sammakia, T.; Smith, D. B.; Uehling, D.E.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583. (b) 中塚正志.; Schreiber, S. L. 有機合成化学協会誌第49巻第8号(1991), 748.

5) (a) Harding, M. W.; Galat. A.; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L. Nature 1989, 341, 758. (b) Liu, J.; Farmer, Jr. J. D.; Lane, W. S.; Friedman, J.; Weissman, I.; Schreiber, S. L. Cell 1991, 66, 807

第一章

1) (a) Voet, D.; Voet, J. G. (2010) Biochemistry 4th edition. Wiley (田宮信雄, 村松正實,八木達彦, 吉田浩, 遠藤斗志也(訳) (2012). ヴォート生化学(上) 第4版. 東京化学同人) (b) Voet, D.; Voet, J. G. (2010) Biochemistry 4th edition. Wiley (田宮信雄, 村松正實, 八木達彦, 吉田浩, 遠藤斗志也 (訳) (2013). ヴォート生化学 (下) 第 4 版.東京化学同人)

2) (a) 日本生化学会編. 新生化学実験講座4脂質I中性脂質とリポタンパク質. 東京化学同人 (1993) (b) 日本生化学会編. 新生化学実験講座4脂質 II リン脂質. 東京化学同人(1991) (c) 日本生化学会編. 新生化学実験講座4脂質 III 糖脂質. 東京化学同人 (1990)

3) 原健次. 生理活性脂質の生化学と応用. 幸書房 (1993)

4) For recent reviews on oxylipins, see: (a) Andreou, A.; Brodhun, F.; Feussner, I. Prog. Lipid. Res. 2009, 48, 148. (b) Böttcher, C.; Pollman, S. FEBS. J. 2009, 276, 4693. (c) Brodhun, F.; Feussner, I. FEBS. J. 2011, 278, 1047.

5) 長澤寛道. 生物有機化学–生物活性物質を中心に– (第2版). 東京化学同人(2019)

6) (a) Miura, A.; Kuwahara, S. Tetrahedron 2009, 65, 3364. (b) Kurashina, Y.; Miura, A.; Enomoto, M.; Kuwahara, S. Tetrahedron 2011, 67, 1649. (c) Kurashina, Y.; Kuwahara, S. BioSci. Biotechnol. Biochem. 2012, 76, 605. (d) Towada, R.; Kurashina, Y.; Kuwahara, S. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 6878. (e) Towada, R.; Kuwahara, S. Tetrahedron 2014, 70, 3774. (f) Takayasu, Y.; Ogura, Y.; Towada, R.; Kuwahara, S. BioSci. Biotechnol. Biochem. 2016, 80, 1459. (g) Soeda, H.; Towada, R.; Mohri, T.; Ogura, Y.; Pohnert, G.; Kuwahara, S. Tetrahedron 2019, 75, 1555.

7) (a) Sánchez, M.; Bernal-Castillo, J.; Rozo, C.; Rodríguez, I. Univ. Sci. 2003, 8, 7. (b) Abdulqader, G.; Barsanti, L.; Tredici, M. R. J. Appl. Phycol. 2000, 12, 493. (c) Johnson, H. E.; King, S. R.; Banack, S. A.; Webster, C.; Callanaupa, W. J.; Cox, P. A. J. Ethnopharmacol. 2008, 118, 159.

8) 椛田聖孝, 金子達雄. 新発見「サクラン」と伝統のスイゼンジノリ. ハート出版(2009)

9) Bérdy, J. J. Antibiot. 2012, 65, 385.

10) (a) Oku, N.; Matsumoto, M.; Yonejima, K.; Tansei, K.; Igarashi, Y. Beilstein. J. Org. Chem. 2014, 10, 1808. (b) Oku, N.; Hana, S.; Matsumoto, M.; Yonejima, K. Tensei, K.; Isogai, Y.; Igarashi, Y. J. Antibiot. 2017, 70, 708.

11) (a) Hayashi, Y.; Ishihara, N.; Takahashi, M.; Fujii, E.; Uenakai, K.; Masada, S.; Ichimoto, I. BioSci. Biotechnol. Biochem. 1996, 60, 1115. (b) Hayashi, Y.; Nishikawa, Y.; Mori, H.; Matsushita, Y.; Sugamoto, K.; Matsui, T. BioSci. Biotechnol. Biochem. 1998, 62, 1771.

12) (a) Cardelina, J. H. Ⅱ.; Moore, R. E. Tetrahedron 1980, 36, 993. (b) Papendorf, O.; König, G. M.; Wright, A. D.; Chorus, I.; Oberemm, A. J. Nat. Prod. 1997, 60, 1298. (c) Murakami, M.; Shirahashi, H.; Nagatsu, A.; Sakakibara, J. Lipids 1992, 27, 776.

13) Jena, B. K.; Reddy, V. V.; Mohapatra, D. K. Asian. J. Org. Chem. 2016, 5, 340.

14) Yadav, J. S.; Somaniah, R.; Ravindar, K.; Chandraiah, L. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2848.

15) Askin, D.; Reamer, R. A.; Joe, D.; Volante, R. D.; Shinkai, I. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6121.

16) Crimmins, M. T.; Emmitte, K. A.; Katz, J. D. Org. Lett. 2000, 2, 2165.

17) (a) Evans, D. A.; Nagorny, P.; McRae, K. J.; Reynolds, D. J.; Sonntag, L.-S.; Vounatsos, F.; Xu, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 537. (b) Evans, D. A.; Weber, A. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7151.

18) 十和田諒 平成29年度東北大学農学研究科博士学位論文

19) Kofoed, J.; Garibay, P.; Lau, J. WO 2013167454, 2013.

20) Evans, D.A.; Morrissey, M.M.; Dorow, R.L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4346.

21) Blanchette, M. A.; Choy, W.; Davis, J. T.; Essenfeld, A. P.; Masamune, S.; Roush, W. R.; Sakai, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2183.

22) Trzeciak, A.; Bannwarth, W. Synthesis 1996, 1433.

23) Parenty, A.; Moreau, X.; Campagne, J.-M. Chem. Rev. 2006, 106, 911.

24) (a) Shiina, I.; Kubota, M.; Ibuka, R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7535. (b) Coste, J.; Le- Nguyen, D.; Castro, B. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205. (c) Narasaka, K.; Maruyama, K.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1978, 885. (d) Corey, E. J.; Nicolaou, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614. (e) Vankataraman, K.; Wagle, D. R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1893.

25) Mohri, T.; Ogura, Y.; Towada.R.; Kuwahara, S. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 4011.

26) Thirupathi, B.; Jena, B. K. ChemistrySelect 2019, 4, 2908.

第二章

1) (a) Spivey, A. C.; Weston M.; Woodhead S. Chem. Soc. Rev. 2002, 31, 43. (b) Gao, J.- M.; Wu, W.-J.; Zhang, J.-W.; Konishi, Y. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 1153. (c) Brinker M.; Ma, J.; Lipsky P. E.; Raskin, I. Phytochemistry 2007, 68, 732.

2) (a) Barrett, H. C.; Büchi, G. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5665. (b) Asselin, A.; Mongrain, M.; Deslongchamps, P. Can. J. Chem. 1968, 46, 2817. (c) Marshal, J. A.; Pike, M. T. J. Org. Chem. 1968, 33, 435. (d) Büchi G.; Wüest, H. J. Org, Chem. 1979, 44, 546. (e) Boyer, F.-D.; Prangé, T.; Ducrot, P.-H. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1153. (f) Lee, C. A.; Floreancig, P. E. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7193. (g) Siwcka, A; Cuperly, D.; Tedeschi, L.; Vézouët, R. L.; White, A. J. P.; Barrett, A. G. M. Tetrahedron 2007, 63, 5903. (h) Jiao, L.; Lin, M.; Xhuo, L.-G.; Yu, Z.-X. Org. Lett. 2010, 12, 2528. (i) Webber, M. J.; Warren, S. A.; Grainger, D. M.; Weston, M.; Clark, S.; Woodhead, S. J.; Powell, L.; Stokes, S.; Alanine, A.; Stonehouse, J. P.; Frampton, C. S.; White, A. J. P.; Spivey, A. C. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 2514.

3) (a) White, J. D.; Shin, H.; Kim, T.-S.; Cutshall, N. S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2404. (b) Tomanik, M.; Xu, Z.; Herzon, S. B. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 699.

4) Todoroki, H.; Iwatsu, M.; Urabe, D.; Inoue, M. J. Org. Chem. 2014, 79, 8835.

5) (a) Jørgensen, L.; McKerrall, S. J.; Kutrruff, C. A.; Ungeheur, F.; Felding, J.; Baran, P. S. Science 2013, 341, 878. (b) Kawamura, S.; Chu, H.; Felding, J.; Baran, P. S. Nature 2016, 532, 90. (c) Chu, H.; Smith, J. M.; Felding, J.; Baran, P. S. ACS. Cent. Sci. 2017, 3, 47. (d) Kanda, Y.; Nakamura, H.; Umemiya, S.; Puthukanoori, R. K.; Murthy Appala, V. R.; Gaddamanugu, G. K.; Paraselli, B. R.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10526.

6) (a) King-Smith, E.; Zwick, C. R. III; Renata, H. Biochemistry 2018, 57, 403. (b) Li, J.; Li, F.; King-Smith, E.; Renata, H. Nat. Chem. 2020, 12, 173. (c) Zhang, X.; King-Smith, E.; Dong, L.-B.; Yang, L.-C.; Rudolf, J. D.; Shen, B.; Renata, H. Science 2020, 369, 799.

7) (a) Takaishi, Y.; Ohshima, S.; Nakano, K.; Tomimatsu, T.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Iwashima, J. Nat. Prod. 1993, 56, 815. (b) Zhu, Y.; Miao, Z.; Ding, J.; Zhao, W. J. Nat. Prod. 2008, 71, 1005. (c) Ning, R.; Lei, Y.; Liu, S.; Wang, H.; Zhang, R.; Wang, W.; Zhu, Y.; Zhang, H.; Zhao, W. J. Nat. Prod. 2015, 78, 2175. (d) Fu, Y.; Zhao, W. J. Nat. Prod. 2020, 83, 505.

8) Smith, Jr. C. R.; Miller, R. W.; Weisleder, D.; Rohwedder, W. K.; Eickman, N.; Clardy, J. J. Org. Chem. 1976, 41, 3264.

9) (a) Takaishi, Y.; Tamai, S.; Nakano, K.; Murakami, K.; Tomimatsu, T. Phytochemistry 1991, 30, 3027. (b) Takaishi, Y.; Ujita, K.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Iwashima, A.; Fujita, T. Cancer Lett. 1992, 65, 19.

10) (a) Huffman, J. W.; Desai, R. C.; Hillenbrand, G. F. J. Org. Chem. 1984, 49, 982. (b) Huffman, J. W.; Raveendranath, P. C. Tetrahedron 1987, 43, 5557. (c) Li, W.-D. Z.; Zhou, G.; Gao, X.; Li, Y. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4649. (d) Kumaran, R. S.; Mehta, G. Tetrahedron 2015, 71, 1718.

11) Feng, J.-P.; Shi, Z.-F.; Li, Y.; Zhang, J.-T.; Qi, X.-L.; Chen, J.; Cao, X.-P. J. Org. Chem. 2008, 73, 6873.

12) Richter, J. M.; Ishihara, Y.; Masuda, T.; Whitefield, B. W.; Llamas, T.; Pohjakallio, A.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17938.

13) Mukaiyama, T.; Shintou, T.; Fukumoto, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10538.

14) 高橋祐介 平成28年度東北大学農学研究科修士学位論文

15) Zhao, Y.; Xiaolong, L.; Hong, L.; Yongguo, Y.; Li, H.; Li, G.; Yong, W. Steroids 2015, 95, 7.

16) Marion, N.; Ramón, R. S.; Nolan, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 448.

17) Ghosh, N.; Nayak, S.; Sahoo, A. K. J. Org. Chem. 2011, 76, 500.

18) Easton, N. R.; Cassady, D. R.; Dillard, R. D. J. Org. Chem. 1965, 30, 3084.

19) Das, R.; Chakraborty, D. Appl. Organometal. Chem. 2012, 26, 722.

20) (a) Fürstner, A.; Hannen, P. Chem. Eur. J. 2006, 12, 3006. (b) Marco-Contelles, J.; Arroyo, N.; Anjum, S.; Mainetti, E.; Marion, N.; Cariou, K.; Lemière, G.; Mouriès, V.; Fensterbank, L.; Maracria, M. Eur. J. Org. Chem. 2006, 4618. (c) Moreau, X.; Goddard, J.-P.; Bernard, M.; Lemière, G.; López-Romeo, J. M.; Mainetti, E.; Marion, N.; Mouriès, V.; Thorimbert, S.; Fensterbank, L.; Maracria, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 43. (d) Marion, N.; Lemière, G.; Correa, A.; Costabile, C.; Ramón, R. S.; Moreau, X.; Frémont, P.; Dahmane, R.; Hours, A.; Lesage, D.; Tabet, J.-C.; Goddard, J.-P.; Gandon, V.; Cavallo, V.; Fensterbank, L.; Maracria, M. Nolan, S. P. Chem. Eur. J. 2009, 15, 3243. (e) Brummond, K. M.; Davis, M. M.; Huang, C. J. Org. Chem. 2009, 74, 8314. (f) Sotorríos, L.; Demertzidou, V. P.; Zografos, A. L.; Gómez-Bengoa, E. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 5112. Ihara, M.; Yasui, K.; Taniguchi, N.; Fukumoto, K.; Kametani, K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4963.

21) Arcadi, A.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Marinelli, F. Synlett. 1993, 65.

22) Asao, N.; Lee, S.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4265.

23) Nicolaou, K. C.; Estrada, A. A.; Zak M.; Lee, S. H.; Safina B. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1378.

24) (a) Mahoney, W. S.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 291. (b) Matsuo, K.; Kanayama, M.; Nishiwaki, K. Heterocycles, 2006, 68, 1401. (c) Llunch, A,-M.; Sánchez-Baeza, F.; Messeguer, A. Tetrahedron 1993, 49, 6299.

25) Bidar, M.; Tokmajyan, G.; Nasiri, F.; Avetisyan, A. ARKIVOC 2011, ix, 422.

26) Tietze, L. F.; Weigand, B.; Wulff, C. Synthesis 2000, 1, 69. A. (a) Nicolaou, K. C.; Postema, M. H. D.; Claiborne, C. F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1565. (b) Nicolaou, K. C.; Postema, M. H. D.; Yue, E. W.; Nadin, A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10335. (c) Lyer, K.; Rainier, J. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12604. For cross-metathesis under vacuum, see (a) Blackwell, H. E.; O’Leary, D. J.; Chatterjee, K.; Washenfelder, R. A.; Bussmann, D. A.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 58.; b) Xu, S.; Unabara, D.; Uemura, D.; Arimoto, H. Chem. Asian J. 2014, 9, 367.

27) CCDC 1936448 contains the supplementary crystallographic data for this paper. These data can be obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Centre.

28) (a) Kita, Y.; Akai, S.; Ajimura, N.; Yoshigi, M.; Tsugoshi, T.; Yasuda, H.; Tamura, Y. J. Org. Chem. 1986, 51, 4150. (b) Ohba, Y.; Takatsuji, M.; Nakahara, K.; Fujioka, H.; Kita, Y. Chem. Eur. J. 2009, 15, 3526.

29) Lemieux, R. U.; Driguez, H. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4069.

30) Mohri, T.; Takahashi, Y.; Kwon, E.; Kuwahara, S.; Ogura, Y. Org Lett. 2020, 22, 9234.

第三章

1) (a)海老塚豊,森田博史,阿部郁朗編.パートナー天然物化学改訂第3版.南江堂(2016)(b)上田実,源治尚久.化学と生物2013,51,90.(c)日本化学会編. [CSJ カレントレビュー19] 生物活性分子のケミカルバイオロジー: 標的同定と作用機構. 化学同人 (2014)

2) Igarashi, Y.; Matsuoka, N.; In, Y.; Kataura, T.; Tashiro, E.; Saiki, I.; Sudoh, Y.; Duangmal, K.; Thamchaipenet, A. Org. Lett. 2017, 19, 1406.

3) Nicolaou, K. C.; Sun, Y. P.; Guduru, R.; Banerji, B.; Chen, D. Y.-K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3633.

4) Shiroyama, S.; Kamiyama, M.; Nakamura, T.; Okada, M.; Nakazaki, A.; Hosokawa, S.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13604.

5) Abiko, A.; L, J-F.; Masamune, S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2586.

6) Hattori, H.; Roesslein, J.; Caspers, P.; Zerbe, K.; Miyatake-Ondozabal, H.; Ritz, D.; Rueedi, G.; Gademan, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 11020.

7) 祷雄太 令和2年度東北大学農学研究科学士学位論文

8) Das, B.; Nagendra, S.; Reddy, C. R. Tetrahedron; Asymmetry 2011, 22, 1249.

9) Nacro, K.; Baltas, M.; Gorrichon, L. Tetrahedron 1999, 55, 14013.

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