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ヘテロ環構造を有する生物活性天然有機化合物の合成研究

高橋 和暉 東北大学

2020.03.25

概要

有機化合物は炭素原子の結合形式によって鎖式化合物と環式化合物に大別でき、環式化合物はさらに炭素原子のみからなる炭素環化合物とヘテロ環化合物に分けられる（Figure 1）。ヘテロ環化合物は環骨格に N, O, S などのヘテロ原子を一つ以上持つ環状化合物である。ヘテロ環化合物には自然界において重要な役割を担う化合物が非常に多く存在する。例えば adenine や guanine などの核酸塩基、tryptophan や serotonin などのアミノ酸およびアミノ酸誘導体、その他にも porphyrin など、生命の維持に欠かせないものだけでもヘテロ環化合物の数は枚挙に暇がない程である（Figure 2）。また、morphine、quinine、penicillin G などのように医薬として歴史的に重要な役割を果たしてきた化合物にもヘテロ環を持つものが多く見られる（Figure 3）。さらに、より生活に近いものでは藍色染料 indigo、コーヒーの香味成分 furfuryl mercaptan、次世代太陽電池として期待される色素増感太陽電池の材料N-3 dye などもヘテロ環化合物である（Figure 4）。

このように既に実用化されている化合物も多い一方で、ヘテロ環を持つ新たな生物活性天然物の発見は現在も続いている。しかし先述の例からもわかるようにヘテロ環化合物の構造は多種多様であり、合成法の確立していないものも多く、天然物の実用化に向けた研究が進めにくい状況にある。そのためヘテロ環構造を持つ天然物は多くの有機合成化学者の興味を惹いている。

さて、有機合成技術や合成生物学が発展した昨今では有機化学的手法による天然物合成の意義を疑問視する風潮もあるが、天然物合成は科学の発展および創薬研究において依然として重要な役割を担っていると言える。天然有機化合物の中には微量しか得られないものや微生物が生産を止めてしまったものが存在し、そのような化合物の化学構造の決定や標品供給においては有機合成が威力を発揮する。例えば bryostatin 1 は HIV、がん、糖尿病、アルツハイマー病などに対し効果がある有用な天然物であるが（Figure 5）、度重なる治験によって標品はほぼ枯渇し、単離や合成生物学的手法による安定供給も困難であった。そのような中、 2017 年に Wender らがグラムスケールの化学合成を達成し標品供給を可能とした（P. A. Wender et al., Science, 2017, 358, 218-223.）。
また、天然物は複数の官能基を併せ持つものが多いため望みの部分構造へ分解するのは難しいとされるが、天然物を化学合成した場合には中間体および誘導体を用いることで構造活性相関研究や構造単純化を行いやすくなる。例えば抗がん活性を持つ海洋天然物 halichondrin B は 1992 年に岸らによって全合成されたが（Y. Kishi et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3162- 3164.）、研究の過程で構造右側部分のみでもほぼ同様の生物活性を示すことが判明した。岸らとエーザイの研究陣はこの研究における知見を基に構造を単純化し、抗がん剤『ハラヴェン®（エリブリンメシル酸塩）』を創出した（Figure 6）。このように、現在でも有機合成（天然物合成）だからこそ科学ひいては社会に貢献できることは多いと言える。

以上の背景を踏まえ本博士論文では、多様な生物活性と構造を持ちながら合成例がほとんどないヘテロ環化合物の合成法の確立および生物学的研究に貢献すべく、第一章ではキノリン N-オキシド構造を持つ天然物 aurachin B および H の合成研究を、第二章では 1,4-ベンゾオキサジン構造を持つ天然物 agelamadin C および D の合成研究を行った（Figure 7）。

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参考文献

第一部

1) 長野哲雄 編 『創薬化学 —メディシナルケミストへの道―』 東京化学同人 (2018)

2) 大麻・けしの見分け方 – 厚生労働省 (https://www.mhlw.go.jp/houdou/2007/04/dl/h 0427-1b.pdf) より

3) 舘田一博, 日本内科学会雑誌 2013, 102, 2908-2914.

4) T. Ito, M. Murai, S. Ninokura, Y. Kitazumi, K. G. Mezic, B. F. Cress, M. A. G. Koffas, J. E. Morgan, B. Barquera and H. Miyoshi, J. Biol. Chem. 2017, 292, 7727-7742.

5) 京都大学プレスリリース (2017 年 4 月 5 日, http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2016/170315_2.html) より

6) B. Kunze, G. Höfle and H. Reichenbach, J. Antibiot. 1987, 40, 258-265.

7) G. Höfle and B. Kunze, J. Nat. Prod. 2008, 71, 1843-1849.

8) C. Copéret, H. Adolfsson, T. V. Khuong, A. K. Yudin and K. B. Sharpless, J. Org. Chem. 1998,63, 1740-1741.

9) H. S. Mosher, L. Turner and A. Carlsmith, Org. Synthesis, coll. 1963, 4, 828-830.

10) X. Li, J. Herrmann, Y. Zang, P. Grellier, S. Prado, R. Müller and B. Nay, Beilstein J. Org. Chem.2013, 9, 1551-1558.

11) H. Hattori, S. Yokoshima and T. Fukuyama, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6980-6983.

12) O. Iwamoto, R. Shimohara and K. Nagasawa, Chem. Asian J. 2009, 4, 277-285.

13) M. Enomoto, W. Kitagawa, Y. Yasutake and H. Shimizu, Biosci. Biotechnol. Biochem. 2014, 78, 1324-1327.

14) H. Kigoshi, M. Ojika, Y. Shizuri, H. Niwa and K. Yamada, Tetrahedron 1986, 42, 3789-3792.

15) B. M. Trost, A. Fettes and B. T. Shireman, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 2660-2661.

16) K. Takahashi, S. Kuwahara and M. Enomoto, Biosci. Biotechnol. Biochem. 2017, 81, 1466- 1469.

第二部

1) K. Suzuki, Chem. Rec. 2010, 10, 291-307.

2) L. F. Tietze, H. P. Bell and S. Chandrasekhar, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3996-4028.

3) T. Kusama, N. Tanaka, K. Sakai, T. Gonoi, J. Fromont, Y. Kashiwada and J. Kobayashi, Org. Lett. 2014, 16, 5176-5179.

4) K. Gademann and J. Kobylinska, Chem. Rec. 2009, 9, 187-198.

5) J. J. Richards, T. E. Ballard, R. W. Huigens, III and C. Melander, ChemBioChem 2008, 9, 1267- 1279.

6) S. Okuda, N. Nishiyama, H. Saito and H. Katsuki, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 12553- 12558.

7) H. Z. Malina and X. D. Martin, Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1995, 233, 38-44.

8) M. Shoji, J. Yamaguchi, H. Kakeya, H. Osada and Y. Hayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3192-3194.

9) K. C. Nicolaou, P. S. Baran, Y. -L. Zhong and K. Sugita, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2212- 2220.

10) S. Rasapalli, V. Kumbam, A. N. Dhawane, J. A. Golen, C. J. Lovely and A. L. Rheingold, Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 4133-4137.

11) A. G. Jamison, N. Boutard, K. Beauregard, M. S. Bodas, H. Ong, C. Quiniou, S. Chemtob and W. D. Lubell, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 7917-7927.

12) P. Meffre, P. Durand and F. L. Goffic, Synthesis 1995, 1111-1114.

13) T. L. Little and S. E. Webber, J. Org. Chem. 1994, 59, 7299-7305.

14) K. C. Nicolaou, K. Sugita, P. S. Baran and Y. -L. Zhong, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2221- 2232.

15) G. -W. Wang, T. -T. Yuan and W. -L. Wu, J. Org. Chem. 2008, 73, 4717-4720.

16) K. L. White and M. Movassaghi, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11383-11389.

17) F. Yang, F. Song, W. Li, J. Lan and J. You, RSC Adv. 2013, 3, 9649-9652.

18) V. Venkateswarlu, K. A. A. Kumar, S. Balgotra, G. L. Reddy, M. Srinivas, R. A. Vishwakarma and S. D. Sawant, Chem. Eur. J. 2014, 20, 6641-6645.

19) W. Cabri, I. Candiani and A. Bedeschi, J. Org. Chem. 1990, 55, 3654-3655.

20) M. Johannes and M. A. Brimble, J. Org. Chem. 2013, 78, 12809-12813.

21) J. Matsuoka, Y. Matsuda, Y. Kawada, S. Oishi and H. Ohno, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7444-7448.

22) Y. Masuda, K. Aoyama, M. Yoshida, K. Kobayashi, T. Ohshiro, H. Tomoda and T. Doi, Chem. Pharm. Bull. 2016, 64, 754-765.

23) T. J. Donohoe, P. C. M. Winship, M. R. Tatton and P. Szeto, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7604-7606.

24) J. McMurry and T. Begley 著, 長野哲雄 監訳 『マクマリー生化学反応機構 ―ケミカルバイオロジーによる理解― 第 2 版』 東京化学同人 (2018)

25) H. F. T. Klare, A. F. G. Goldber, D. C. Duquette and B. M. Stoltz, Org. Lett. 2017, 19, 988-991.

26) Y. Feng and G. Chen, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 958-961.

27) K. Parcella, A. Nickel, B. R. Beno, S. Sheriff, C. Wan, Y. -K. Wang, S. B. Roberts, N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 295-298.

28) N. Ando and S. Terashima, Tetrahedron 2010, 66, 6224-6237.

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