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GLP-1を中心とした糖尿病における乳癌の進展及び増悪リスクに関する臨床病理学的検討

橋本 なお子 東北大学

2021.09.24

概要

糖尿病既往患者の乳癌発症リスクおよび乳癌罹患後の臨床予後への影響は、これまで種々の検討がなされおり、発症リスクを増加させ予後を悪化させる点では多くの意⾒の⼀致が得られている。また、その関連製剤が糖尿病治療薬として⽤いられている Glucagon-like peptide-1（GLP-1）は、インスリン分泌を促す⼀連のホルモンであるインクレチンの⼀つに分類される。この薬剤はいくつかの臓器の悪性腫瘍発症リスクを増加させる可能性を指摘する報告も散⾒されるが、乳癌に関しては現時点で不明な点も多く、その解明が待たれる。そこで今回、糖尿病既往のある乳癌患者の⼿術検体を⽤い、癌組織における GLP-1 受容体（GLP-1R）発現を免疫組織化学的に評価し、糖尿病既往のない患者と⽐較検討することで、乳癌組織での GLP-1R 発現動態と糖尿病既往の有無が乳癌の⽣物学的因⼦に与える影響を検討した。

最初に、糖尿病既往を有する乳癌患者 125 例（diabetes mellitus: DM 群）と糖尿病既往のない乳癌患者 58 例（⾮ DM 群）の外科⼿術標本を対象に、乳癌組織と周囲の正常乳腺組織における GLP-1R 発現を免疫組織化学的に評価した。次に、GLP-1R 関連因⼦である Fibroblast Growth Factor 7（FGF7）とその受容体である Fibroblast Growth Factor Receptor 2（FGFR2）の発現動態を免疫組織化学的に評価し、GLP-1R発現陽性および陰性組織におけるこれらの相関を検討した。合わせて Ki-67 labeling index (LI）で評価した腫瘍細胞の増殖動態や患者の無増悪⽣存期間（disease free survival: DFS）との⽐較検討を⾏った。

その結果、乳癌組織での GLP-1R 発現は、⾮ DM 群と⽐較すると DM 群でより⾼い陽性率を⽰した（p=0.044）。⼀⽅、糖尿病の既往の有無に関わらず、GLP-1R 陽性率は正常乳腺組織に⽐して乳癌組織で有意に⾼い値を⽰した（DM 群 p<0.001、⾮ DM 群 p<0.001）。また、浸潤癌組織に限定すると DM 群で GLP-1R の陽性率が有意に⾼く（p<0.01）、⾮浸潤癌組織や正常乳腺組織ではこの傾向は⾒られなかった。そして、GLP-1R 発現のある癌組織では FGF7 発現が有意に亢進していた（p=0.02）。しかし、FGFR2 発現と GLP-1R 発現間には相関関係は認められなかった（p=0.15）。更に GLP-1R 陽性と陰性症例間で患者の DFS に有意差は⾒られなかった(p=0.88)。次にエストロゲン受容体（ER）陽性症例に限って検討してみると、GLP-1R 陽性症例では腫瘍細胞の Ki-67 LI が 14％を超える⾼増殖群が占める割合が⾼い傾向を⽰した（p=0.070）。

以上より、糖尿病患者では乳癌組織、とりわけ浸潤癌組織において GLP-1R 発現が亢進しており、乳癌の進展に関与する可能性が初めて⽰された。今回の結果は、糖尿病既往を有する乳癌患者の術後管理の指針を⽴てる際に、重要な背景情報を供するものと考えられた。

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